抑郁症：单胺递质缺乏理论遭受质疑，神经可塑性失调理论登上前台

抑郁症一直被认为是一种单胺递质缺乏症,其特征是中枢神经系统中血清素(5-羟色胺,5-HT)、去甲肾上腺素和/或多巴胺水平降低,这一假设的推论源于增加突触间隙中单胺类递质浓度的药物可能具有抗抑郁特性。但是在这种抗抑郁的治疗模式中出现了两个问题。首先,尽管这些药物在数小时内就具有药理活性,但在开始治疗后数周内其抗抑郁作用并不明显;其次,即使药物具有显著的药理作用,许多患者的症状也没有改善。因此,对上述两个问题最可接受的解释是推测抗抑郁药的效果可能依赖于下游过程,例如神经发生的增加,这些过程需要一定的时间才能出现,并且仅在对药物有反应的患者中才有效。因此,对抑郁症发病机制的解读出现了从单胺递质缺乏假说到更复杂的下游神经可塑性假说的范式转变。

抑郁症是大脑化学物质异常的结果,尤其是血清素,这一观点已经影响了几十年,并为抗抑郁药物的使用提供了重要的理由。低血清素与抑郁症之间的联系最早出现在20世纪60年代,随着选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)抗抑郁药的问世,这种联系从20世纪90年代开始被广泛宣传。尽管最近人们对抑郁症的5-HT理论提出了质疑,但它仍然具有影响力,主要的英语教科书仍对其给予坚定的支持,大多数研究人员也对此表示赞同,并进行了许多基于此的实证研究。调查显示,现在80%或更多的公众相信抑郁症是由“化学失衡”引起的。许多全科医生也赞同这一观点,流行网站也普遍引用这一理论。通常认为,抗抑郁药的作用表明,抑郁症至少部分是由大脑的化学物质异常引起的,SSRIs的明显疗效表明5-HT与此有关。然而,人们对抗抑郁药的作用也提出了其他解释,包括抗抑郁药通过扩大安慰剂效应或通过限制或缓和情绪的能力发挥作用。尽管抑郁症的5-HT理论如此有影响力,但一个客观事实是作用于血清素受体的抗抑郁药物在使用过程中效果并不明确,副作用也很大。近期发表在《Nature》子刊Molecular Psychiatry上的一篇综述更是提出了一个颠覆性的结论:抑郁症和大脑血清素失衡并无确切的关系。该文通过对截止到2020年12月的文献中的相关领域进行系统评价和荟萃分析,结果发现,并没有令人信服的证据表明抑郁症是由血清素异常引起的,特别是由血清素水平降低或活性降低引起的。该文提议血清素理论经不起推敲的事实需要逐渐被人们认可。与此同时,抑郁症与海马神经可塑性之间的关系越来越受到重视。

HT与抑郁症

神经可塑性,也称为大脑可塑性,是指大脑对外界刺激(如早期生活中的逆境、长期暴露于压力和/或内在刺激)做出反应,从而经历神经生物学变化的能力。对这些变化的反应可以在结构层面(例如,细胞数量、树突棘密度和形态或突触蛋白水平)和功能层面(例如同步放电)进行可视化,进而决定神经网络状态、应激反应、情绪、认知和行为。这些变化可以是适应性的,有助于风险群体的恢复,也可以是非适应性的,导致神经病理性和精神性障碍。神经可塑性曾一度被神经科学家认为只在儿童时期表现出来,但20世纪后半叶的研究表明,大脑的许多方面甚至在成年后都可以改变(即“可塑性”)。然而,发育中的大脑表现出比成人大脑更高的可塑性。活动依赖性可塑性对健康发展、学习、记忆和脑损伤的恢复具有重要意义。海马对于理解抑郁症发病机制方面特别重要。首先,海马体在情绪调节中起着关键作用,部分原因是它与情绪相关的大脑区域如杏仁核和前扣带回(ACC)的神经连接,以及它在调节下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴中的反馈作用有关。第二,海马体是少数几个被认为具有成人神经发生能力的大脑区域之一。第三,鉴于其在HPA轴调节中的作用,海马糖皮质激素受体的高浓度使其特别容易受到非稳态负荷的影响。抑郁症患者的非稳态负荷增加,这与长时间的应激反应有关,包括与忧郁症相关的皮质醇水平升高。因此,海马神经可塑性与重度抑郁症病因学和抗抑郁作用有关。

神经网络活动不仅取决于神经元的放电频率和同步性,还取决于特定区域中可募集神经元的数量和类型。因此,海马细胞丢失及其对重度抑郁症的影响是十分复杂的。海马体由以下亚区组成:CA区1-4、齿状回和下托。每个亚区都有其独特的功能、输入和输出模式以及基因表达谱。在啮齿动物中,DG和CA3主要促进海马内连接(致力于整合海马内的信息),而CA1/CA2和下托则负责海马外连接。同样,海马体沿其喙尾轴具有一系列功能,前部/头部(啮齿动物的腹侧)负责情绪调节,而后部/尾部(啮齿类动物的背侧)在陈述记忆中发挥更大的作用。海马亚区内(如CA3而非CA1)或沿海马轴的容积损失可能是MDD症状和精神病理学的原因。

海马体解剖图。海马体分为多个亚区,包括齿状回 (DG)、CA区域 1-4 和下托(未显示)。内嗅皮层 (EC) 通过投射到DG (1) 上的穿孔路径充当进入海马体的门户。DG通过苔藓纤维通路 (2) 将纤维发送到CA3。CA3锥体细胞接收来自相关/连合纤维(未显示)的输入,并通过 Schaffer 侧支 (3) 将其投射发送到CA1。最后,CA1中的神经元投射回内嗅皮层和下托 (4)。

大多数研究发现,与非精神病对照组相比,未经治疗的抑郁症患者的海马体积、神经元和胶质细胞数量以及细胞大小较小。此外,在重度抑郁症中,海马灰质体积损失的程度与抑郁时间有关,海马体积越小,抑郁得分越低。目前在抑郁症患者的海马体哪个区域较小的问题上存在分歧。海马CA1区、海马头部、海马体部体积减少都有报道。海马体积减少不是抑郁症的病理学特征,其在环境压力源、其他精神疾病和神经退行性疾病存在的情况下也可能发生。其中的细胞丢失机制包括但不限于谷氨酸/谷氨酰胺循环、神经发生迟缓、神经营养因子表达降低和促凋亡途径上调。参与神经元丢失的一个潜在过程是脑源性神经营养因子(BDNF)通过组蛋白修饰与BDNF转录下调相关的启动子区域而降低。鉴于BDNF在神经元成熟和分化中的作用及其神经保护作用,脑内BDNF的低水平可能会影响重度抑郁症中神经元的存活率。未经治疗的重度抑郁症患者死后海马中BDNF的表达降低,而抗抑郁药物治疗的抑郁症患者则无此现象。同样,在重度抑郁症患者的血液和死后患者的前额叶皮层(PFC)中发现与细胞死亡和凋亡相关的基因上调。由此可见,阐明细胞死亡和存活的机制对于有效治疗重度抑郁症至关重要。

抑郁症患者负责情绪调节和认知的神经回路出现紊乱可能是重度抑郁症症状的基础。长时程增强(LTP)和长时程抑制(LTD)是影响重度抑郁症认知和情感功能受损的两种机制。在强烈、持续的刺激下,增加的神经元放电通过随后强化调节学习和记忆的突触来增强LTP。另一方面,LTD是一种活性依赖性的神经突触有效性和连接度降低的表现。在高频神经元刺激下,AMPA受体和相邻的NMDA受体保持开放,导致强烈的去极化和钙内流。细胞内钙可激活通过增加钠电导来提高突触间传递效率的蛋白激酶。这些变化是短期记忆形成的原因,短期记忆可以持续几个小时。

突触可塑性机制。左图:在静息条件下,谷氨酸从突触前神经元释放。一旦进入突触间隙,谷氨酸刺激突触后神经元上的AMPA受体,触发钠离子内流引起去极化。在弱刺激条件下,钠内流到突触前神经元的次数很少,导致突触后兴奋性电位(EPSP)频率低。右图:在高水平刺激下,突触前神经元释放更多谷氨酸,导致突触后神经元更强的去极化。更强的去极化增加了细胞中的钙含量,并从NMDA受体中去除镁,使更多的钠进入。高细胞内钙水平激活激酶,如蛋白激酶C(PKC)和钙/钙调素依赖性蛋白激酶II(CaKMII),其磷酸化AMPA受体,从而增加其电导。在这两种情况下,突触缝隙处的神经胶质细胞有助于谷氨酸重摄取。

LTP的晚时相依赖于从头基因表达的转录和翻译活性,从头基因表达介导结构和持久的功能环路变化。诱导这些变化的一种机制是BDNF-TrkB细胞途径。BDNF的转录依赖于CREB的激活,CREB蛋白在LTP和突触可塑性中起关键作用。与TrkB受体结合的BDNF激活几个信号级联(例如MAPK/ERK、PI3K、mTOR),负责传输的扩大并保持对谷氨酸的敏感性。BDNF-TrkB信号在LTP和促进学习记忆中作用十分重要,其中在海马中的作用最为明显。由于突触输入的树突总和是空间和时间依赖性的,所以树突整合和突触加强依赖于神经元活动。因此,谷氨酸能信号的改变可以增加或减少兴奋性突触后电位,从而影响LTP。正常应激反应涉及谷氨酸释放,谷氨酸释放下调AMPA和NMDA受体表达、胶质细胞清除谷氨酸、减少树突棘和树突束的复杂度。LTP受损可能影响树突棘的数量/密度、大小和复杂性。树突回缩可能是保护神经元免受高谷氨酸传输影响的一种适应性方式,从而减少LTP和认知能力下降。然而,还需要更多的研究来确定重度抑郁症中树突变化的程度及其在大脑区域的分布。

神经可塑性的分子调节剂。脑源性神经营养因子(BDNF)附着于突触后神经元上的原肌球蛋白受体激酶B(TrkB)受体。BDNF信号传导引起磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的表达,其负责细胞增殖和存活。PI3K激活蛋白激酶B(Akt)和丝裂原激活蛋白激酶(MEK)通路,分别导致cAMP反应元件结合蛋白(CREB)和哺乳动物靶点或雷帕霉素(mTOR)的表达。来自AMPA和NMDA激活的高细胞内Ca2+浓度激活CAMKII,这也刺激CREB的产生。CREB是神经突生长、神经发生和突触可塑性所需的关键元素。

虽然严重抑郁症的持续时间或存在与神经可塑性下调相关,但服用抗抑郁药可能会逆转重度抑郁症中观察到的一些神经生物学变化。传统抗抑郁药以单胺能系统为靶点,增加突触中的单胺能神经递质水平。这可能上调LTP,下调LTD,对神经网络活动及认知和行为都有好处。在系统层面上,fMRI研究发现5-羟色胺再摄取抑制剂治疗影响了重度抑郁症患者的神经网络功能。5-羟色胺再摄取抑制剂治疗可以随着时间推移改善海马体积损失。5-羟色胺再摄取抑制剂治疗与死后人脑的正常海马体积有关,而未经治疗的重度抑郁症与非重度抑郁症猝死对照组相比,海马体积较小。与非重度抑郁症猝死对照组相比,抗抑郁治疗与重度抑郁症患者死后DG中更多的神经祖细胞和颗粒神经元相关。这表明神经发生率高于正常水平,使得重度抑郁症中成熟颗粒神经元的改善可以恢复对照组的水平。

未治疗和治疗抑郁症的认知/行为、神经网络/环路、神经元结构和数量、突触功能和信号通路改变。

尽管5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂在减轻抑郁症状方面比安慰剂表现更好,但获得完全疗效仍存在数周的延迟,许多患者没有反应。氯胺酮是一种非竞争性NMDA抑制剂。在治疗剂量下,氯胺酮对<50%的NMDA受体产生活性依赖性抑制,并与抑制性中间神经元突触中表达的NMDA受体亚单位具有更大的亲和力。氯胺酮的剂量和亲和力对于治疗至关重要,因为要增加LTP,必须提供足够的NMDA受体。当氯胺酮与NMDA受体结合时,海马兴奋性锥体神经元突触中的谷氨酸和PFC会将信号转移到AMPA受体,从而加强突触连接,驱动突触发生。同时,氯胺酮可以通过拮抗NMDA受体来防止超兴奋性和随后的神经毒性。抑郁的啮齿动物模型显示,氯胺酮给药增加了CA1锥体神经元的树突棘密度、长度、树突化和形态学。推测是由BDNF/TrkB信号的增加所致。尽管我们对抑郁症病理生理学的了解越来越多,但临床医生无法使用血液或脑脊液中的生物标记物、神经影像或基因组学来诊断和指导重度抑郁症的治疗。

神经可塑性是健康认知和情感功能的组成部分。树突形态和密度、神经发生、生长因子表达和神经递质产生的变化都可能导致重度抑郁症行为和认知缺陷的功能连接发生变化。这些损伤已成为抗抑郁作用以及逆转与症状改善相关的神经可塑性缺陷的靶点。此外,人们对重度抑郁症临床异质性仍然缺乏了解,尤其是在其与发病机制的关系以及对治疗选择的影响方面。尽管越来越多的研究提供了神经可塑性与抑郁症发病机制有关的证据,但还需要更多的研究来识别疾病的病因以及如何更具体地逆转病理结果。使用基于症状、基因组、血液检查和神经成像结果的组合,可能有助于更好地指导治疗计划。

参考文献:

1.Tartt, A.N., Mariani, M.B., Hen, R. et al. Dysregulation of adult hippocampal neuroplasticity in major depression: pathogenesis and therapeutic implications. Mol Psychiatry 27, 2689–2699 (2022).

2.https://en.wikipedia.org/wiki/Neuroplasticity.

3.Moncrieff J, Cooper R E, Stockmann T, et al. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence[J]. Molecular psychiatry, 2022: 1-14.

文案 | 灵犀

排版 | 周琦

审核 | Jane 刘泽鹏