《自然·医学》:“网红”Akk菌,还能指导CAR |
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来源:奇点糕 2023-04-11 16:00
肠道菌群是参与建设我们健康体魄的重要身体成员。肠道菌群是否安好,不仅会影响食物消化,还与心理问题、肥胖、糖尿病甚至癌症等疾病的发生相关。尤其是阿克曼氏菌,简称Akk菌,堪称是新生代益生菌中的明星菌肠道菌群是参与建设我们健康体魄的重要身体成员。肠道菌群是否安好,不仅会影响食物,还与心理问题、肥胖、甚至癌症等疾病的发生相关。尤其是阿克曼氏菌,简称Akk菌,堪称是新生代益生菌中的明星菌,已被证明可有效维持健康的肠道屏障从而调节力,改善小鼠的代谢紊乱症状,并且影响癌症免疫检查点抑制剂治疗效果[1]。
这次,由美国MD安德森癌症中心、德国癌症研究中心 (DKFZ) 等多个研究机构的研究人员联手合作发现,肠道菌群与CD19 细胞免疫疗法的治疗效果之间存在密切关联。利用所开发的机器学习模型,在未被破坏肠菌结构的患者群体中,找到了几种可以用来预测疗效的肠菌,如Akk菌等[2]。
文章于近日发表在NatureMedicine期刊上。
论文首页截图
CAR-T疗法是一种免疫治疗方法,原理是将患者自身的免疫细胞进行基因改造以增强抗癌能力,成为对战癌细胞的 超级战士 ,然后再重新注入回患者体内。与传统的化疗、放疗不同,CAR-T疗法具有更高的治疗效果,目前已经被证明对于部分血液恶性肿瘤具有较好的治疗效果。但令人焦急的是,很多患者仍然无法从中获益。
越来越多的临床证据表明,肠道菌群参与调节由T细胞介导的疗法的效果,比如部分癌症的免疫检查点抑制剂疗法。肠道菌群在CAR-T疗法中有何用武之地,还有待详细摸索。
一些研究研究表明,广谱抗生素对肠道微生物群结构的破坏,可能是免疫疗法疗效降低的潜在原因[3]。于是,Eran Elinv等人招募66名来自德国和106名来自美国的B细胞患者(共计172人),其中分别有27.2%、41.5%人在接受CD19 CAR-T治疗前接受过抗生素治疗,平均年龄62岁,以探究肠菌对CAR-T治疗的影响。
基于这些患者来看,在CAR-T治疗前接受抗生素治疗确实与治疗效果相关,不过不同类型的广谱抗生素药物与疗效之间的相关性并不相同。根据分析结果,研究者们鉴定出几种高风险抗生素,包括美罗培南、头孢吡肟、头孢他啶以及哌拉西林-他唑巴坦抗生素,其它为低危抗生素。
他们发现,在CD19 CAR-T治疗前3周内接受高风险抗生素治疗,与患者疾病进展率显著提高相关,患者的无进展生存期、总生存期缩短。而提前接受低危抗生素治疗的患者,生存情况与未接受任何抗生素治疗的患者相近。
提前使用高风险抗生素与CD19 CAR-T疗效下降相关
(low-risk:低危;high-risk:高风险)
值得注意的是,与高风险抗生素暴露相关的CAR-T疗效不佳,或许也不能完全归责于其对肠道菌群的破坏。与其他患者相比,使用高风险抗生素治疗的患者在接受CAR-T治疗之前就具有更高的肿瘤负荷、全身炎症,以及更少的外周T细胞总量、免疫表型,这些都是可能导致后续的CAR-T治疗效果不良的因素。
随后,研究者们获取这些患者在接受CD19 CAR-T治疗前后的351份粪便样本,来进一步观察肠道菌群与主要临床结果之间的关联。
结果显示,高风险抗生素 暴风席卷 了患者的肠道菌群。接受CAR-T治疗之前,非抗生素或低危抗生素暴露的患者肠道菌群以罗氏菌属(Roseburia)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、乳酸杆菌属(Lactobacillus)、真杆菌属(Eubacterium)丰度最高。而高风险抗生素暴露的患者肠道内则以普雷沃氏菌属(Prevotella)、韦荣氏球菌属(Veillonella)、肠球菌属(Enterococcus)为主,肠菌多样性降低,且患者体内主要代谢途径发生改变。
另外发现,肠菌结构特征、代谢途径与患者生存、疾病进展等临床结果之间具有显著关联,在控制地理位置、高风险抗生素暴露、患者治疗前肿瘤负担等混杂因素后,这种关联加强。对于非高风险抗生素暴露的患者而言,输注前肠道内长双歧杆菌以及肽聚糖生物合成途径水平,与CAR-T治疗后6个月生存率和缓解率显著相关。
f:高、低危抗生素暴露的患者肠菌结构;g、h:在非抗生素或低危抗生素暴露人群中,肠菌丰度、代谢途径与疗效之间的相关性加强
不仅如此,研究者们开发了机器学习模型,并利用德国、美国这两组队列的数据进行训练、优化和验证。
利用机器学习模型,他们鉴定了CAR-T治疗效果的关键肠道微生物,包括拟杆菌属(Bacteroides)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、真杆菌属以及阿克曼氏菌属(Akkermansia),这些肠菌可以用于预测非高风险抗生素暴露的患者进行CAR-T治疗的长期疗效。
例如,Bacteroides eggerthii,Ruminococcus lactaris,Eubacterium spp.CAG 180,Akkermansia muciniphila(简称Akk) ,Erysipelatoclostridium ramosum丰度高与积极治疗反应相关,而Bacteroides stercoris则相反。
基于机器学习模型揭示这些肠菌丰度与CAR-T疗效之间的关系
其中,Akk菌丰度较高还与患者基线较高的外周T细胞水平相关,这提示提高Akk菌的丰度可能有助于加强最终的CAR-T细胞产品的质量和性能。
总体来说,这项研究提供证据表明,一个没有被抗生素破坏的健康肠道微生物群可能是CAR-T治疗成功的关键因素之一。此外,研究人员鉴定出几种肠道菌群,与非抗生素或低危抗生素暴露的患者的CD19 CAR-T治疗效果显著相关。
这项研究的结果,或有助于为癌症免疫治疗的未来发展提供新的策略和治疗方法,同时也有助于我们更好地实现CAR-T疗法的个性化治疗。研究者们表示,还需要更加深入的研究来调查肠道菌群与CAR-T治疗之间的因果关系以及具体机制。
参考文献:
[1] Cani, P.D., Depommier, C., Derrien, M. et al. Akkermansia muciniphila: paradigm for next-generation beneficial microorganisms. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 19, 625 637 (2022). https://doi.org/10.1038/s41575-022-00631-9
[2] https://www.nature.com/articles/s41591-023-02234-6#citeas
[3] Smith, M. et al. Gut microbiome correlates of response and toxicity following anti-CD19 CAR T cell therapy. Nat. Med. 28, 713 723 (2022).
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