痴呆症药物为何屡战屡败?哈佛大学:小鼠和人tau病理学不同,模型错了 |
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该研究显示,目前用于研究 tau 积聚的小鼠模型与有痴呆症状的人类中观察到的 tau 病理学并不一致,一直以来,模型似乎都用错了。小鼠模型可能适用于研究预防痴呆的药物,并不适用于有痴呆症状的人。
痴呆症,是一个具有高经济和社会负担的全球健康问题。全球约有5740万痴呆症病例,每年新增约1000万例。在中国,有上千万患者,位居全球第一。尽管科学界投入了许多精力,但目前仍然没有十分有效的治疗方案来预防或治愈。
近年来,关于痴呆症治疗方法的研发,可谓是屡战屡败,痴呆症的多种病理变化中,淀粉样蛋白 (A )和 tau 蛋白是最被寄予厚望的。尽管针对 tau 蛋白的药物在小鼠模型中显示出前景,但一直未能在临床试验中取得积极成果。
近日,美国哈佛医学院、波士顿儿童医院的研究人员在"Molecular Neurodegeneration "期刊上发表了一篇题为"Common mouse models of tauopathy reflect early but not late human disease"的研究论文。
该研究显示,目前用于研究 tau 积聚的小鼠模型与有痴呆症状的人类中观察到的 tau 病理学并不一致,一直以来,模型似乎都用错了。小鼠模型可能适用于研究预防痴呆的药物,并不适用于有痴呆症状的人。

早期的研究显示,tau 蛋白在阿尔茨海默氏病的过程中会发生变化,例如它会发生化学修饰。
在这项新研究中,研究人员分析了两种最常用的小鼠模型,从 P301S 和 P301L 获得的大脑样本中聚集形式的 tau,这些模型基于已在额颞叶痴呆患者中发现的 tau 基因突变。
研究人员系统地绘制了一张关于疾病不同阶段的 tau 蛋白修饰的综合图谱。然后,将他们的发现与从患有、痴呆患者和 P301L 突变者中提取的 tau 蛋白样本进行了比较。
通过定量蛋白质组学分析,研究人员分析了 tau 随着时间的推移,发生的所有可能的化学修饰,并对它们进行了量化。
研究人员表示,他们的技术是独一无二的,因为它能够全面量化给定蛋白质的修饰,而其他团队只关注一两个以前怀疑在疾病中起作用的化学修饰,并且无法量化这些修饰。
研究发现,在两种小鼠模型中,磷酸化的化学过程都会驱动 tau 蛋白的聚集,患有早期阿尔茨海默病或患有 P301L tau 突变的痴呆症患者也是如此。

然而,不同的是,在有症状的痴呆患者中,tau 的泛素化和乙酰化化学过程至关重要,而这些在小鼠模型中并未得到准确体现。
结果表明,目前用于研究的小鼠模型,可用于测试针对痴呆症早期 tau 修饰的药物,此时磷酸化是主要的 tau 修饰。但当有痴呆症状时候,可能不适用于有症状或晚期疾病,这个时候泛素化和乙酰化是主要的 tau 修饰。
研究人员表示,小鼠的培育条件不像人类,它们饮食健康,没有压力源或感染,但人类痴呆症也许是一生中坎坷的遭遇累积所导致的,需要一个更真实的模型。
综上,研究表明,使用表达人类 tau 的 AD 小鼠模型,是测试预防痴呆症候选药物的合适工具,但不是测试治疗痴呆症药物的合适工具。需要进一步研究来找寻更像人类的模型,包括 tau 泛素化和乙酰化。
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