近期科学家们在细胞疗法研究领域取得的重要进展!

来源：100医药网原创 2023-05-31 20:00

本文中，小编整理了近期科学家们在细胞疗法研究领域取得的新进展，分享给大家！

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doi：10.1056/NEJMoa2210859

近日，一篇发表在国际杂志NEJM上题为 GD2-CART01 for Relapsed or Refractory High-Risk Neuroblastoma 的研究报告中，来自意大利研究人员发现一种使用增强细胞的新疗法似乎对患有一种罕见癌症的儿童体内的肿瘤有效。他们报告说，27名儿童中有9人在接受这种治疗6周后没有癌症的迹象，尽管有两人后来出现癌症复发并死亡。这种称为CAR-T细胞疗法（GD2-CART01）的治疗方法已经被用来帮助免疫系统对抗血液中的和其他癌症。该领域的专家们说，这是科学家们第一次在实体瘤中取得如此令人鼓舞的结果，并带来了它可以用来对付其他类型癌症的希望。

GD2-CART01的扩增、持久性和生物分布

图片来源：NEJM, 2023, doi:10.1056/NEJMoa2210859。

现在说是治愈神经母细胞瘤还为时过早，这种神经组织癌症通常在婴儿期开始于腹部肾脏附近的肾上腺。涉及化疗、手术和放疗的标准治疗可能是高强度的，这取决于癌症的阶段和其他因素。这项新研究中的儿童患者体内的癌症已发生复发，特别难以治疗。

当这项为期三年的新研究结束时，有11名儿童还活着，其中包括一些对治疗只有部分反应的儿童，他们接受了重复剂量的经过基因修改的细胞治疗。美国宾夕法尼亚大学的Carl June博士（没有参与这项新的研究）说， 如果没有这种疗法，这些儿童注定都会死亡。从来没有患者有过这样的反应，因此我们只是不知道十年后会是什么样子。当然，基于这些令人兴奋的结果，如今将会有更多的临床试验。

CAR-T细胞疗法利用免疫系统来制造能够寻找和摧毁肿瘤的 活体药物 。来自患者血液中的T细胞在实验室中被收集和强化，然后通过静脉注射回到患者体内，继续增殖。迄今为止，六种CAR-T细胞疗法已被美国食品药品局（）批准用于治疗血癌。一些早期患者已经被治愈。尽管如此，CAR-T细胞在治疗实体瘤方面的成功一直是难以捉摸的。

【2】

doi：10.1136/jitc-2022-005333

近日，一篇发表在国际杂志Journal for ImmunoTherapy of Cancer上题为 Efficient preclinical treatment of cortical T cell acute lymphoblastic leukemia with T lymphocytes secreting anti-CD1a T cell engagers 的研究报告中，来自西班牙的研究人员通过研究开发了一种细胞疗法，用于治疗一种目前几乎没有治疗选择的白血病类型。这种STAb-T细胞疗法以STAb-T细胞为基础，可能能够用于治疗化疗或骨髓移植无效的T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）患者。

STAb-T细胞疗法是目前正在彻底改变癌症治疗的CAR-T细胞疗法的演变。CAR-T细胞疗法是基于对患者自身的免疫细胞--- T细胞---的基因改造，使之能够表达识别和消除肿瘤细胞的人工嵌合受体（artificial chimeric receptor， CAR）。与CAR-T细胞疗法---这种细胞疗法中的 T细胞表达一种带有单特异性抗体的受体，该单特异性抗体能够识别肿瘤表面上的一种靶标---相比，STAb-T细胞疗法的优势在于，它基于分泌一种特殊类型的双特异性抗体，能够识别两种靶标：一种位于在肿瘤细胞上，另一种位于T细胞上。通过这种方式，该双特异性抗体形成了一种人工桥梁，使得治疗性T细胞与肿瘤细胞接触，促进了肿瘤细胞消除并让健康的T细胞保持安全。

为了治疗T-ALL，这种区别是至关重要的。就B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）而言，CAR-T细胞识别一种靶标，并摧毁患病的B细胞和健康的B细胞，尽管这些患者可以过上正常的生活，这要归功于从健康供者者那里获得的抗体的定期供应。在T-ALL中，应用CAR-T细胞疗法更加困难，因为用于对抗肿瘤的免疫细胞---T细胞---与患病的细胞是相同的，使用它们会导致与生命不相容的免疫缺陷状态。此外，没有替代疗法可获得，正如B细胞白血病的情况一样。

【3】

doi：10.1126/sciadv.ade2526

近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为 Chimeric antigen receptor T cells as adjuvant therapy for unresectable adenocarcinoma 的研究报告中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员通过研究发现，作为一种重编程患者自身免疫细胞以攻击其血癌的方法，CAR-T细胞疗法可能会提高外科手术治疗实体瘤的有效性。在这项新的研究中，这些作者将一种含有人类CAR-T细胞的特殊凝胶应用于小鼠切除部分肿瘤后的手术伤口。他们发现，在几乎所有的情形中，CAR-T细胞显然消除了残余的肿瘤细胞，从而使得这些小鼠得以存活，否则它们就会死于肿瘤复发。

当实体瘤没有扩散时，外科手术可以是治愈性的。然而，对于外科医生来说，肿瘤的终点和健康组织的起点往往非常难以辨别。因此，对于许多癌症类型来说，由于残留的微小肿瘤细胞导致的手术后复发是很常见的。解决这一问题的一种可能方法是在肿瘤切除后立即对剩余的组织边缘进行抗肿瘤治疗，以杀死任何残留的肿瘤细胞。在这项新的研究中，这些作者使用CAR-T细胞测试了这种方法。

研究者Carl June博士表示，随着我们继续推进CAR-T细胞疗法，让它用于治疗实体瘤是一个主要目标。基于这项新研究的可喜结果，我们的同事们已计划在局部晚期患者中进行临床试验。CAR-T细胞是对一种强大的免疫细胞---T细胞---进行基因改造使之表达靶向特定蛋白的嵌合抗原受体（CAR）。所有已被批准用于临床的CAR-T细胞疗法都靶向癌细胞表面上的蛋白。通常情况下，T细胞从患者的血液中获取，在实验室中对它们基因改造，然后移植回患者体内，作为 活药物 发挥作用。

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doi：10.1038/s41590-023-01501-5

过敏性疾病是一个主要的全球健康问题，产白介素-9的辅助T细胞（Th9 cells）能促进过敏性炎症的发生，然而Th9细胞的效应器功能目前研究人员尚未完全理解，因为其谱系的不稳定性往往会给研究人员的研究带来一定的挑战。近日，一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为 Dynamic chromatin accessibility licenses STAT5- and STAT6-dependent innate-like function of TH9 cells to promote allergic inflammation 的研究报告中，来自匹兹堡大学等机构的科学家们通过研究揭示了Th9细胞驱动机体过敏性疾病的分子机制，相关研究结果或有望帮助开发出治疗携带高水平Th9细胞的过敏性疾病患者的新型精准化疗法。

辅助T细胞的 害群之马 Th9细胞或有望帮助开发人类精准化过敏症疗法。

图片来源：Nature Immunology(2023). DOI:10.1038/s41590-023-01501-5

医学博士Daniella Schwartz说道，Th9细胞有点像辅助T细胞的 害群之马 （black sheep），他们需要异常完美的风暴才能出现，而且其也并不长寿，这或许就使其非常难以研究。而关于Th9细胞的另一个奇怪的地方就在于，其并不会在看到抗原的情况下仍然保持功能。当T细胞遭遇病毒、细菌或其它病原体时，其功能就会被打开，从而就会促进其加紧产生称之为细胞因子的炎性蛋白，并进一步通过JAK-STAT信号通路来控制一系列免疫反应。T细胞的主要开启开关是当其受体识别到抗原时，这是一种特定的威胁识别特征，除了这种特殊的激活形式外，还有另一种称之为旁路激活的开关，其并不涉及T细胞受体。

旁路激活通常需要其它类型的危险信号来提示威胁，而Th9细胞真正不寻常的地方在于，即使没有这些危险的信号，其或许也会被开启。为了进一步研究Th9细胞在过敏反应过程中是如何被激活的，研究人员Schwartz等人在异位性皮肤炎（一种以干痒皮疹为特征的过敏性疾病）患者和健康志愿者机体中测定了T细胞中的IL9（由Th9细胞所产生的细胞因子），他们发现，来自过敏症患者机体的Th9细胞会对旁路激活产生反应，但来自健康志愿者机体中的Th9却不会产生反应。这或许就表明，存在某种检查点能防止健康人群中Th9细胞的非特异性激活；在过敏症患者中，研究者推测，这种检查点或许会被打破，因此即使没有利用抗原重新刺激细胞，研究人员也能促使细胞因子的产生。

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doi：10.1038/s41591-022-02128-z

亲和力优化的T细胞受体能增强过继T细胞疗法的效力，近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为 Autologous T cell therapy for MAGE-A4+ solid cancers in HLA-A*02+ patients： a phase 1 trial 的研究报告中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心等机构的科学家们通过研究表示，在I期临床试验中，一种名为Afamitresgene autoleucel (afami-cel； 此前称之为ADP-A2M4)的靶向作用MAGE-A4癌症抗原的过继T细胞受体疗法（TCR）在多种实体瘤患者中取得了明显的治疗结局。

研究者表示，这类疗法的疗效在滑膜瘤亚群患者中尤其值得注意，该疗法在这类癌症患者中取得了44%的客观反应率，而在所有类型癌症中的总体反应率为24%；这项临床试验的初期数据已经在2020年美国临床肿瘤学会（）年会上进行了公布，早期研究结果阐明了新型细胞疗法在实体瘤中的概念验证结果。研究者Hong说道，患者机体所出现的较高的反应率是非常重要的，因为滑膜瘤患者在使用高剂量的异环磷酰胺（Ifosfamide）化疗后真正的治疗选择非常有限，afami-cel疗法的总体毒性是可控的，而且研究者在其它类型癌症中也观察到了其早期活性的相关证据；相关研究结果表明，这或许是一种可能在实体瘤中发挥作用的方法，目前在治疗这些实体瘤中还没有被批准的细胞疗法。

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doi：10.1126/scitranslmed.abk1900

由于CAR-T细胞扩张和持久性的增加，接受富含记忆T细胞的CAR-T细胞的患者往往疾病控制地更好。包括样的CD8+ 记忆T细胞祖细胞在内的人类记忆T细胞会成为功能性的干细胞样T细胞（TSTEM）或功能失调的T组细胞细胞（TPEX）。近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为 T STEM -like CAR-T cells exhibit improved persistence and tumor control compared with conventional CAR-T cells in preclinical models 的研究报告中，来自墨尔本大学等机构的科学家们通过研究开发了一种新型的嵌合抗原受体细胞疗法（CAR-T细胞疗法），其或能帮助有效抵御实体瘤。

CAR-T细胞疗法是一种创新性的免疫疗法，其能利用机体自然发生的T细胞（形成机体免疫系统的必要部分）来靶向作用并摧毁所感染的细胞；这些T细胞能被收集起来并利用CAR受体重新改造，随后再一次性输注回患者体内来帮助抵御癌细胞。这项研究中，研究人员利用年轻干细胞样的T细胞而并不是常规的T细胞进行研究；在一种令人非常兴奋的发育过程中，称之为T细胞干细胞样CAR-T细胞在携带CAR受体时就能表现出强大的繁殖能力。

这项研究是朝着开发有效治疗人类实体瘤的新型CAR-T细胞疗法迈出的重要一步。研究者表示，由于CAR-T细胞疗法批准用于治疗多种类型的血液癌症，包括白血病、和骨髓瘤，但其在实体瘤治疗中的成功依然非常有限，这或许是由于一些因素所造成的，包括CAR-T细胞扩张、持久性以及对抗肿瘤时的耗竭等因素。重要的是，在细胞培养物和四种临床前模型中，这些T细胞干细胞样CAR-T细胞或能改善抗肿瘤的功能，实际上，当与免疫检查点药物抗PD-1结合时其或许能完全清除已经存在的实体瘤。此外，其还能长期存在，这或许就表明，这些细胞拥有CAR-T细胞的所有标志特征。

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doi：10.1073/pnas.2218632120

针对实体瘤的T细胞疗法的一个基本限制就是失去炎性效应功能，比如细胞因子的产生和增殖等。近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为 Combined disruption of T cell inflammatory regulators Regnase-1 and Roquin-1 enhances antitumor activity of engineered human T cells 的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学等机构的科学家们通过进行临床前研究开发出了一种新方法，其或能 连环攻击 来帮助T细胞攻击实体瘤，研究者指出，靶向作用两个能控制与炎症相关的基因功能的调节子或许能使得模型中的T细胞扩增至少提高10倍，从而就会提高机体的抗活性和持久性。

科学家有望开发出一种能改善实体瘤中T细胞疗法效力的潜在策略。

图片来源：Proceedings of the National Academy of Sciences(2023). DOI:10.1073/pnas.2218632120

CAR-T细胞疗法是Carl H. June博士所开创的，其带领研究团队于2017年首次开发并获批了用于治疗B细胞急性淋巴细胞白血病的CAR-T细胞疗法，从那时开始，个体化的细胞疗法就给血液癌症的治疗带来了革命性的变革，但对于诸如和乳腺癌等实体瘤而言却似乎并没有有效的疗法。June说道，我们希望能为实体瘤患者解锁新型的CAR-T细胞疗法，其中就包括最常被的癌症类型，而本文研究结果表明，免疫炎性调节子的靶向作用或许就值得进一步研究来增强T细胞的效力。

治疗实体瘤的CAR-T细胞疗法的挑战之一就是一种被称之为T细胞耗竭（T cell exhaustion）的现象，即来自实体瘤细胞群的持续性抗原暴露会使得T细胞变得疲惫不堪，以至于其无法在机体中发起抗肿瘤反应，而对来自患者机体已经耗竭的T细胞进行工程化改造而进行的CAR-T细胞疗法则会导致 产品 的有效性降低，因为T细胞并没有足够的繁殖能力，也并未很好地记住其任务。

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doi：10.1016/j.xcrm.2023.100917

嵌合抗原受体表达T细胞（CAR-T）疗法涉及重新改造T细胞来靶向作用癌症，该疗法主要会利用患者自身的细胞产生CAR-T细胞，随后对其进行操作修饰来表达CAR基因，并生长到非常高的水平再度输注回患者体内。CAR-T细胞疗法能有效并成功治疗诸如白血病和淋巴瘤等血液癌症，但其并不能有效治疗实体瘤，而且这种疗法通常也较为昂贵。因此，为了减少成本并提高人们对CAR-T细胞疗法的可获得性，研究人员就开始开发商业化且现成的CAR-T细胞，其会利用供体机体循环的血液或有时利用脐带血中的T细胞来进行改造。

近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports Medicine上题为 CD28-CAR T-cell activation through FYN kinase signaling rather than LCK enhances therapeutic performance 的研究报告中，来自新加坡国立大学等机构的科学家们通过研究表示，通过抑制常规的信号通路或许就有望改善CAR-T细胞在治疗实体瘤上的疗效。

研究者表示，在CAR-T细胞中（CAR-T细胞疗法需要的特定形式的T细胞）存在着诸如CD28的细胞信号蛋白和淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（LCK），细胞信号转导是细胞开启或关闭特定细胞过程和功能的一种特殊过程，其能作为细胞信号通路上的检查点来发挥作用，对于激活细胞来杀灭肿瘤细胞非常重要。为了解决CAR-T细胞疗法疗效和成本的问题，研究人员通过联合研究发现，在携带CD28的CAR-T细胞中，LCK在细胞信号转导过程中是非必要的，当其被干扰时，名为FYN的另一种蛋白就能接管细胞信号。

【9】

doi：10.1056/NEJMoa2213614

3月是骨髓瘤宣传月（Myeloma Awareness Month）。近日，一篇发表在国际杂志NEJM上题为 Ide-cel or Standard Regimens in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma 的研究报告中，来自美国梅奥诊所综合癌症中心的血液学家/肿瘤学家Sikander Ailawadhi博士及其同事们分享了有关导致多发性骨髓瘤患者获得更好治疗结果的新进展的细节。根据美国癌症协会的数据，多发性骨髓瘤是一种相对不常见的骨髓血癌，影响不到美国人口的1%。虽然没有治愈方法，但这种疾病可以通过药物、化疗、放疗甚至是骨髓移植来帮助延长患者的。

Ailawadhi博士及其研究团队研究了利用CAR-T细胞疗法治疗多发性骨髓瘤患者，以及开发靶向包括B细胞成熟抗原（BCMA）在内的多种癌症特异性标志物的新药物。Ailawadhi博士说， 治疗骨髓瘤的新药物和疗法正在不断发展和变化。这是一个令人兴奋的时刻，研究癌症医学以确定将为癌症患者带来希望的新疗法。 CAR-T细胞疗法是一种前沿的癌症免疫疗法，它涉及对T细胞进行基因改造，使它们特异性识别癌细胞标志物，并激活免疫系统以识别和摧毁癌细胞。

在这项新的研究中，这些作者在之前接受过多发性骨髓瘤治疗但在治疗后疾病复发的多发性骨髓瘤患者中将CAR-T细胞疗法Ide-cel与目前可用的标准治疗方案进行了比较。他们测量了无进展生存期（progression-free survival），即患者在治疗期间和治疗后患病但病情没有恶化的时间。该研究显示，在18.6个月的中位患者随访中，接受CAR-T细胞治疗的组别中，患者的无进展生存期为13.3个月，而标准治疗组只有4.4个月。

【10】

doi：10.1126/sciadv.adf0108

前列腺癌经常会发生骨转移且是无法治愈的，近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为 -Enriched CAR-T cell therapy for bone metastatic castrate-resistant prostate cancer 的研究报告中，来自H. Lee Moffitt癌症研究中心等机构的科学家们通过研究有望开发出治疗前列腺癌骨转移的患者。文章中，研究者表示，嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T细胞疗法）或许在前列腺癌骨转移的小鼠模型中作为一种有效的抗肿瘤方法。

科学家开发出新型CAR-T细胞疗法治疗人类骨转移性前列腺癌。

图片来源：Science Advances(2023). DOI:10.1126/sciadv.adf0108

研究者Conor Lynch博士说道，骨转移的前列腺癌是一种无法治愈的疾病，其会通过极度的骨痛来明显影响患者的生存，诸如唑来膦酸盐（zoledronate）等双磷酸盐（Bisphosphonates）能减缓患者的问题并减少其病理性的骨折，但对于患者的生存影响不大；因此，研究人员就迫切需要开发出新型的治疗手段。文章中，研究人员想通过研究调查利用CAR-T细胞疗法治疗骨转移性前列腺癌的可能性，以及这种疗法的治疗效果是否能通过与唑来膦酸盐的结合而被增强；CAR-T细胞疗法是一种相对交心的癌症疗法，这种形式的细胞免疫疗法2017年首次获批用于治疗特定类型的血液癌症，对于这种疗法而言，研究人员首先从患者体内分离到其T细胞，对其进行遗传工程化修饰来靶向作用肿瘤特异性的标志物，随后T细胞会在培养物中进行扩增并重新输注回患者体内，在患者体内其就能靶向摧毁患者机体的肿瘤细胞了。

研究者Abate-Daga指出，与传统的 / T细胞相比，我们对这些细胞的研究相对较少，但其近些年来却吸引了很多生物技术部门的关注和极大兴趣。研究人员创造了对肿瘤生物标志物前列腺干细胞抗原（PSCA，prostate stem cell antigen）具有特异性的CAR-T细胞，这类抗原在骨转移性前列腺癌中会高度表达；研究者认为，CAR-T细胞能杀灭细胞培养物中的前列腺癌细胞，并能刺激增强免疫细胞活性的化学信使分子的产生。（100yiyao.com）

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