《分子精神病学》：近期大热的tau，会是治疗阿尔茨海默病的有效靶点吗？

有诸多药物经过临床前研究的检验，但进入临床试验的并不多，包括锂盐、tideglusib、saracatinib、nilotinib等。

PP2A属于磷蛋白磷酸酶（PPP），是大脑中主要的磷酸酶，占总tau磷酸酶活性的超过70%。PP2A几乎能够作用于tau的所有磷酸化位点。有研究显示，AD皮层和海马中PP2A的活性显著降低。

具有PP2A激活效应的药物很多，但其中具有明确作用机制且经过临床试验检验的仅有硒酸钠。

tideglusib是一种小分子GSK3 抑制剂。在2期临床研究中，未能观察到tideglusib对认知的改善（包括ADAS-Cog、MMSE、单词流利度测试、ADCS-ADL、NPI等多种量表），此外脑脊液的A 42、总tau、pTau181也无改变，试验宣告失败。

锂盐是常用的精神类疾病药物，而用于治疗AD有三项临床试验结果已发布。但不乐观的是，锂盐未能表现出神经保护活性和对认知或精神测量评分的改善，也并不影响脑脊液A 42、pTau181、pTau231、总tau水平。

saracatinib和nilotinib分别是Fyn和Bcr-Abl的小分子抑制剂。在1b期和2期临床中，saracatinib未能表现出学意义上的疗效。nilotinib在2期临床中对脑脊液和额叶皮层淀粉样蛋白水平产生了一定影响，但未能观察到对tau的影响。

在一项2a期临床研究中，硒酸钠未能观察到对认知的改善，但分析结果显示，硒酸钠治疗组白质的变性程度低于安慰剂组。此外，血液和脑脊液中硒含量较高的患者表现出的认知下降更少。由于临床证据不足，目前还不能认为增强磷酸酶活性有利于治疗AD。