STTT：天津医科大学肿瘤医院团队揭示助“癌王”新生血管的关键靶点!

来源：奇点糕 2023-07-26 13:41

这项由我国学者开展的研究，揭示了BICC1对胰腺癌中VEGF非依赖性新生血管形成的关键作用，并提出以BICC1或LCN2作为胰腺癌的抗血管生成治疗新靶点，希望后续研究也能紧锣密鼓继续下去。

新生形成，是各种癌症侵袭和转移的关键招数，要命的 癌中之王 也不例外。科学家和医生们很早就开始探索用抗血管生成类靶向药，即靶向VEGF的大分子单抗和小分子TKIs来抗击胰腺癌，但却基本都铩羽而归[1]。

是新生血管对胰腺癌不重要吗？大概率不是，既往的失败或许说明，胰腺癌还有不依赖VEGF的新生血管途径。我国学者近期发表在Signal Transduction Targeted Therapy期刊上的一项最新研究，就揭穿了胰腺癌的 小把戏 。

天津医科大学肿瘤医院郝继辉、常安涛及刘静团队发现，在胰腺癌中普遍过表达的RNA结合蛋白BICC1，可通过与脂质运载蛋白LCN2的mRNA结合上调其表达，并进一步激活JAK2/STAT3信号通路，促进血管生成因子CXCL1产生，以此介导非VEGF依赖性的肿瘤新生血管形成，抑制BICC1/LCN2调节轴有望成为胰腺癌治疗新策略[2]。

论文首页截图

此前科学界对BICC1在癌症中的作用所知并不多，只有一些初步研究显示，BICC1与中的细胞浸润、口腔癌细胞凋亡等现象有关[3-4]，但它在胰腺癌中是否有重要意义还是未知数。

郝继辉教授团队能首次揭示BICC1的关键作用，则得益于研究独特的出发点：研究者们希望从癌症基因组图谱计划（TCGA）数据库中，找到在胰腺癌中特异性异常高表达、与患者不良预后相关，且涉及肿瘤新生血管进程的基因，如果有基因同时满足这三个条件，那它们就可能参与了胰腺癌对VEGF靶向药的耐药。

在170多个胰腺癌特异性高表达的基因中，只有BICC1等三个基因符合全部三条标准，且只有BICC1的临床意义不明确。研究者们的进一步分析显示，胰腺癌中的BICC1 mRNA水平远高于其它癌种，且与肿瘤体积、局部淋巴结受累、TNM分期和患者总生存期（OS）均显著相关，那就得赶紧研究它了。

BICC1在胰腺癌中特异性高表达，且与患者临床特征及预后相关

研究者对血管内皮细胞的免疫组化染色分析也显示，BICC1高表达细胞的微血管密度（MVD）明显更高，使小鼠胰腺癌细胞系高表达BICC1后也可观察到类似情况，敲除BICC1（使用shRNA）则会使小鼠胰腺癌的MVD明显下降。

而在敲除BICC1后，胰腺癌肿瘤体积也随之缩小，且癌细胞的增殖能力并未明显减弱，说明BICC1介导的促新生血管形成对胰腺癌体积增大有重要意义；实验还显示，BICC1的作用不受抗VEGFA单抗处理影响，因此是非VEGF通路依赖性的。

BICC1可介导非VEGF通路依赖性的肿瘤新生血管形成

为阐明BICC1介导胰腺癌新生血管形成的机制，研究者们又分析了敲除BICC1后胰腺癌细胞基因表达的变化，筛选出了LCN2和CXCL1两个编码分泌蛋白的基因，它们的过表达都可逆转因敲除BICC1导致的胰腺癌MVD下降和体积缩小，也就是说LCN2和CXCL1都可能参与了BICC1介导的促新生血管形成。

接下来研究者们确认，CXCL1是直接促进新生血管形成的效应因子，而LCN2则通过参与BICC1-LCN2调节轴起间接调控作用，具体机制是这样的：作为RNA结合蛋白，BICC1可与胰腺癌细胞中LCN2 mRNA的3 非编码区结合以增强其稳定性，由此上调LCN2表达。

增多的LCN2则会与其受体24p3R结合，并直接磷酸化JAK2以激活JAK2/STAT3信号通路，使胰腺癌细胞生成更多CXCL1，最终介导新生血管形成。靶向LCN2或是干预这条调节通路最具可行性的方法（目前尚无针对BICC1的抑制剂药物），因胰腺癌组织与正常组织中的LCN2表达相差达8-10倍。

BICC1-LCN2-CXCL1调节轴概况

初步实验显示，在BICC1高表达的胰腺癌类器官模型中，抗LCN2单抗可与吉西他滨协同增效，进一步增强后者的促血管正常化和抑癌作用；在此基础上继续联合靶向VEGF通路的贝伐珠单抗，还能进一步放大治疗效应，看来同时靶向VEGF依赖性/非依赖性的新生血管形成，才有望掐住胰腺癌的 命门 。

抗LCN2单抗、吉西他滨与贝伐珠单抗的潜在抗癌 Combo

总而言之，这项由我国学者开展的研究，揭示了BICC1对胰腺癌中VEGF非依赖性新生血管形成的关键作用，并提出以BICC1或LCN2作为胰腺癌的抗血管生成治疗新靶点，希望后续研究也能紧锣密鼓继续下去。

参考文献：

[1]Zhang Z, Ji S, Zhang B, et al. Role of angiogenesis in pancreatic cancer biology and therapy[J]. Biomedicine Pharmacotherapy, 2018, 108: 1135-1140.

[2]Huang C, Li H, Xu Y, et al. BICC1 drives pancreatic cancer progression by inducing VEGF-independent angiogenesis[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2023, 8: 271.

[3]Zhao R, Peng C, Song C, et al. BICC1 as a novel prognostic biomarker in gastric cancer correlating with immune infiltrates[J]. International Immunopharmacology, 2020, 87: 106828.

[4]Wang H, Guo Y, Mi N, et al. miR-101-3p and miR-199b-5p promote cell apoptosis in oral cancer by targeting BICC1[J]. Molecular and Cellular Probes, 2020, 52: 101567.

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