Gut：南方医科大学团队在巨噬细胞上找到了恢复T细胞抗癌战力的重要靶点!

来源：奇点糕 2023-08-04 09:33

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）可以说是癌症免疫微环境中“亦正亦邪”的存在，它们既可能向促炎抗癌的M1型，也可能向免疫抑制的M2型极化。

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）可以说是癌症微环境中 亦正亦邪 的存在，它们既可能向促炎抗癌的M1型，也可能向免疫抑制的M2型极化。

哪种情况更好，答案很明显吧？所以学界一直在探索调节TAMs极化的关键位点，帮助抗应答趋利避害，乃至成功逆转免疫抑制性微环境。

近期，南方医科大学南方医院李国新、邓海军教授团队在知名期刊Gut发文，首次揭示TAMs特异性高表达的跨膜蛋白MS4A4A，是促进TAMs向M2型极化的重要靶点，而阻断MS4A4A可有效恢复CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫，还能与PD-1抑制剂和放疗协同增效，有效抑制等肿瘤[1]。

论文首页截图

既往研究显示，MS4A4A可作为识别M2型TAMs的特征性标志物和潜在干预靶点[2]，且其高表达与患者预后不良有关[3]，但如果不能明确MS4A4A对M2型TAMs功能的影响，盲目干预效果可能适得其反。

南方医科大学团队本次则从TAMs浸润较多、免疫微环境常呈抑制性的结直肠癌入手，借助癌症基因组图谱计划（TCGA）等公共数据库资料，寻找与T细胞表面抑制性受体（IRs）高度相关，且为M2型TAMs中的差异表达基因（DEGs）。

如果某个基因同时符合上述两条要求，就意味着它可能参与了M2型TAMs诱导的T细胞耗竭，而T细胞耗竭就是免疫抑制的关键机制。猜猜谁被筛选出来了？嫌疑人有且仅有一个 MS4A4A，且它的表达水平与多种耗竭标志物相关。

可以说，如果肿瘤微环境内能检出MS4A4A+TAMs，就意味着浸润的CD8+T细胞很可能处于耗竭状态，而这肯定不是好事：公共数据库资料就显示，肿瘤样本内MS4A4A的mRNA水平较高，预示着结直肠癌及多种癌症患者的总生存期（OS）较差。

MS4A4A表达水平与T细胞耗竭标志物有关，可预测实体瘤患者不良预后

接下来的实验也证实，MS4A4A是促使肿瘤微环境中TAMs向M2型极化、加剧免疫抑制的关键调控因子，而阻断MS4A4A（RNA干扰法）可显著减少肿瘤中的M2型TAMs，并改善CD8+T细胞浸润、增强它们的抗癌活性，从而有效抑癌。

阻断MS4A4A可显著影响TAMs及CD8+T细胞，发挥抑癌作用

与MS4A4A促进TAMs向M2型极化有关的信号通路，主要是PI3K/AKT通路和JAK/STAT6通路，针对这两条通路的抑制剂都能有效限制MS4A4A 使坏 ，但这算是间接的干预，直接以MS4A4A为目标使用单抗药物，效果又如何呢？

实验显示，抗MS4A4A单抗可有效逆转小鼠模型中TAMs向M2型的极化，并有效恢复CD8+T细胞的抗癌免疫功能，以此重塑免疫微环境、抑制结直肠癌生长，而且抗MS4A4A单抗的治疗，还使微环境中的PD-1+CD8+T细胞数量增多。

抗MS4A4A单抗可有效抑制结直肠癌进展

这就为PD-1/L1抑制剂的入场提供了机会，抗MS4A4A单抗与PD-1抑制剂联合使用，果然体现了 1+1 2 的抑癌效应，即使对免疫抑制相对更强的 大肿瘤 （免疫细胞往往较难浸润）也收效显著。此外，联合治疗还能诱导长期存留的记忆T细胞应答，意味着联合治疗还可能有预防癌症复发的价值。

抗MS4A4A单抗与PD-1抑制剂联合治疗体现协同增效

研究者们还尝试在抗MS4A4A单抗与PD-1抑制剂的基础上，进一步联合放疗以改善免疫细胞浸润，这种三联方案果然取得了更好的抑癌效果，且CD8+T细胞浸润也确实显著增加（同时增加的还有CD3+T细胞）。

外部数据库资料还显示，肿瘤高表达MS4A4A可能预测患者对免疫治疗应答不佳、预后较差，因此免疫+抗MS4A4A单抗的联合治疗策略，有望破解当前免疫治疗的瓶颈，实现向临床的快速转化。

参考文献：

[1]Li Y, Shen Z, Chai Z, et al. Targeting MS4A4A on tumour-associated macrophages restores CD8+ T-cell-mediated antitumour immunity[J]. Gut, 2023.

[2]Sanyal R, Polyak M J, Zuccolo J, et al. MS4A4A: a novel cell surface marker for M2 macrophages and plasma cells[J]. Immunology and Cell Biology, 2017, 95(7): 611-619.

[3]Wang H, Wu X, Chen Y. Stromal-immune score-based gene signature: a prognosis stratification tool in gastric cancer[J]. Frontiers in oncology, 2019, 9: 1212.

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