《细胞干细胞》：重大进展!斯坦福团队首次证实，骨髓移植可以替换大脑中90%的病变小胶质细胞，缓解阿尔茨海默病病理特征

《细胞干细胞》：重大进展！斯坦福团队首次证实，骨髓移植可以替换大脑中90%的病变小胶质细胞，缓解阿尔茨海默病病理特征

来源：奇点糕 2023-08-07 15:24

不过我相信大家都能看得出来，对于阿尔茨海默病这种进展缓慢且不威胁生命的疾病而言，骨髓移植的代价太大了，在临床上是不可行的。因此，更好的办法是，在这些研究的基础上，找到安全有效/经济便捷的小胶质细胞替换

由斯坦福大学医学院Marius Wernig领衔的研究团队，在著名期刊《细胞》上发表了一项重要研究成果[1]。

他们基于AD小鼠模型证实：骨髓移植可以替换掉小鼠大脑中超过90%的病变小胶质细胞，恢复小胶质细胞的功能，减轻小鼠大脑中AD相关病理负担。

这项研究成果证明，恢复小胶质细胞的功能或小胶质细胞替代疗法，或许是治疗AD的潜在方案。值得一提的是，这个研究使用的骨髓移植方法，是由复旦大学脑科学转化研究院彭勃团队于2020年开发的[2]。

小胶质细胞是大脑中的重要细胞，它的功能状态与AD密切相关。

近10年来，一些围绕散发性晚发性AD的全基因组关联研究（s）发现，小胶质细胞的一个叫TREM2的受体的功能缺失突变，是AD的最强遗传风险因素之一[3-5]；而激活TREM2信号通路可以激活小胶质细胞对A 的响应，减少A 沉积[6]。

从以上研究成果不难看出，恢复或者增强病变小胶质细胞的功能或许是治疗的潜在策略。Wernig团队尝试用造血干细胞移植术恢复小胶质细胞的功能，因为这种方法日渐成熟，尤其是彭勃团队在2020年开发的替换效率超92%的小胶质细胞替换骨髓移植术（mrBMT）[2]。

mrBMT与其他替换方案的对比[2]

在研究开始之前，Wernig团队先检验了mrBMT的替换效率，基于AD小鼠模型5xFAD的研究数据表明，移植骨髓衍生的循环来源髓细胞（CDMCs）在外周血和大脑中的占比都超过90%，而且大脑中的CDMCs表现出与小胶质细胞类似的细胞特征和对A 的响应特征。

这个结果说明在5xFAD小鼠中，mrBMT也是可靠的。

接下来，Wernig团队在5xFAD小鼠的基础上构建了Trem2基因缺失的小鼠模型T2KO-AD，而Trem2基因正常的5xFAD小鼠命名为T2WT-AD。他们的实验思路并不复杂，就是看将T2WT-AD的骨髓移植给T2KO-AD小鼠，是否可以替换掉功能异常的小胶质细胞，并改善AD相关病理负担。

他们发现，在给T2KO-AD小鼠移植T2WT-AD小鼠的骨髓之后，预示着小胶质细胞增殖的标志物CD45表达增加，TREM2阳性CDMCs在A 斑块周围的活化程度增加，TREM2的表达水平也增加。而移植了T2KO-AD骨髓的T2KO-AD小鼠体内没有发现这些变化。这些结果说明，骨髓移植恢复了T2KO-AD小鼠大脑中小胶质细胞的活性。

接下来就得看看骨髓移植对A 病理的影响。

在这一步的实验中，接受骨髓移植的T2KO-AD小鼠有两个年龄段，一组是3周大，另一组是8周大。

从移植结果来看，在移植T2WT-AD骨髓之后，T2KO-AD小鼠大脑中A 的负担显著降低，不过不同年龄段的小鼠之间存在差异。具体来说，3周大的小鼠在移植后，A 的负担几乎降至T2WT-AD小鼠的水平；8周的小鼠移植后虽然有类似的趋势，但效果不那么显著。

这一结果说明，正常表达TREM2的细胞可以阻止新A 斑块的形成，但是不会清除已经存在的A 斑块，这也与之前的研究结果一致[7]。

此外，Wernig团队还注意到，移植了T2WT-AD骨髓的A 斑块更紧实，神经元萎缩相关标志物减少甚至消失，以及TREM2阳性CDMCs的A 吞噬体增多。

这些结果说明，T2WT-AD骨髓衍生的TREM2阳性CDMCs具有吞噬和压实A 的功能，可减少A 沉积和营养不良神经元的水平。

在研究的最后，Wernig团队分析了T2WT-AD骨髓衍生的TREM2阳性CDMCs细胞的转录组和基因表达特征，发现与A 有关的疾病相关小胶质细胞（DAM）的转录程序得以恢复，促进A 清除的受体（如Clec7a等）和下游关键信号分子SYK都上调。

总的来说，Wernig团队这项研究成果从概念上证实了小胶质细胞替换是AD的一种潜在疗法。

不过我相信大家都能看得出来，对于阿尔茨海默病这种进展缓慢且不威胁生命的疾病而言，骨髓移植的代价太大了，在临床上是不可行的。因此，更好的办法是，在这些研究的基础上，找到安全有效/经济便捷的小胶质细胞替换方案。

参考文献：

[1].Yongjin Yoo, et al. A cell therapy approach to restore microglial Trem2 function in a mouse model of Alzheimer s disease. Cell Stem Cell. 2023. doi:10.1016/j.stem.2023.07.006

[2].Xu Z, Rao Y, Huang Y, et al. Efficient Strategies for Microglia Replacement in the Central Nervous System. Cell Rep. 2020;32(6):108041. doi:10.1016/j.celrep.2020.108041

[3].Guerreiro R, Wojtas A, Bras J, et al. TREM2 variants in Alzheimer s disease. N Engl J Med. 2013;368(2):117-127. doi:10.1056/NEJMoa1211851

[4].Jonsson T, Stefansson H, Steinberg S, et al. Variant of TREM2 associated with the risk of Alzheimer s disease. N Engl J Med. 2013;368(2):107-116. doi:10.1056/NEJMoa1211103

[5].Kunkle BW, Grenier-Boley B, Sims R, et al. Genetic meta-analysis of diagnosed Alzheimer s disease identifies new risk loci and implicates A , tau, immunity and lipid processing. Nat Genet. 2019;51(3):414-430. doi:10.1038/s41588-019-0358-2

[6].Ulland TK, Colonna M. TREM2 a key player in microglial biology and Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2018;14(11):667-675. doi:10.1038/s41582-018-0072-1

[7].Oakley H, Cole SL, Logan S, et al. Intraneuronal beta-amyloid aggregates, neurodegeneration, and neuron loss in transgenic mice with five familial Alzheimer s disease mutations: potential factors in amyloid plaque formation. J Neurosci. 2006;26(40):10129-10140. doi:10.1523/JNEUROSCI.1202-06.2006

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