Immunity：邹伟平等综述铁死亡在免疫相关疾病中的作用

来源：生物世界 2024-05-26 14:01

该综述重点讨论了铁死亡在免疫相关疾病中的作用，包括感染、自身免疫病和癌症，还讨论了铁死亡在免疫系统中的调节方式，这些调节是如何导致疾病发生，以及靶向铁死亡可能带来的新型治疗方法。

密歇根大学邹伟平教授、Hannah N. Bell及哥伦比亚大学Brent R. Stockwell在Immunity期刊发表了题为：Ironing out the role of ferroptosis in immunity的综述论文。

该综述重点讨论了铁死亡在相关疾病中的作用，包括感染、自身免疫病和癌症，还讨论了铁死亡在免疫系统中的调节方式，这些调节是如何导致疾病发生，以及靶向铁死亡可能带来的新型治疗方法。

细胞死亡是一种基本生物学过程，对于生存至关重要，它可以调节发育、组织稳态和疾病。受控的细胞死亡可以清除不需要的细胞以及因感染、突变或衰老而受损的细胞。对细胞死亡的空间、时间和机制进行调控是防止人类疾病的关键节点。受控的细胞死亡既可以是免疫刺激性的，也可以是免疫抑制性的，但总体目标是系统地移除那些应该死亡的细胞，而不伤害附近的细胞。

免疫原性细胞死亡可以通过细胞表面膜蛋白的变化以及可溶性分子的释放来介导。这些信号共同刺激抗原呈递细胞（例如巨噬细胞和树突状细胞）将抗原呈递给T细胞，并诱导适应性免疫。不同类型的细胞死亡刺激如何导致不同的细胞表面标志物和分泌的蛋白质组的变化是一个活跃的研究领域。无论免疫原性如何，生存信号和死亡诱导信号之间的平衡失调是感染、自身免疫性疾病、癌症和生物体发育的标志。这种动态而灵敏的平衡对于免疫系统的生理调节也至关重要。非免疫细胞的受控细胞死亡调节免疫反应对病原体的反应，控制自身免疫引起的损伤，并调节抗。受控的免疫细胞死亡调节T细胞反应的丰富度和特异性，刺激抗病毒防御，调节炎症反应，调节免疫耐受，产生对抗肿瘤和病原体的保护性免疫。

铁死亡（ferroptosis）是一种由铁、活性氧（ROS）和细胞膜脂质过氧化共同驱动的受控细胞死亡形式。虽然许多形式的细胞死亡都具有氧化特性，但铁死亡在形态学和分子水平上都与之不同。铁死亡细胞的线粒体萎缩，嵴减少，细胞体积减小，细胞核体积正常，并积累了膜脂过氧化物。细胞膜脂质过氧化是铁死亡的最终事件。与其他形式的受控细胞死亡不同，尚未发现任何普遍的铁死亡 执行基因 。铁死亡是由死亡促进信号与防御系统之间的复杂相互作用所调节的，这些信号通常是代谢性的，而一些防御系统则依赖于代谢物，例如半胱氨酸和谷胱甘肽（GSH）。最近的研究也发现了一系列内源性铁死亡诱导剂。

受控的细胞死亡对于组织和器官发育至关重要。在发育过程中，受控的细胞死亡通常被认为主要是通过细胞凋亡（apoptosis）实现的。然而，随着对铁死亡的研究日益深入，虽然铁死亡缺乏与细胞凋亡相关的典型的生化和遗传执行者，但它在发育过程中也发挥着作用。铁死亡在组织稳态中的新作用以及越来越多的证据支持铁死亡在许多病理过程中的作用，推动了最近的铁死亡研究热潮。

铁死亡是由铁、活性氧（ROS）和易受氧化的脂质的积累所调控的一种细胞死亡方式。对抗铁死亡的主要机制是谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的活性及其蛋白水平。GPX4是一种含硒蛋白，是GPX家族中唯一能够清除嵌入细胞膜的脂质过氧化物的成员。GPX4失活会导致多种细胞类型的脂质过氧化和细胞死亡。GPX4是防止铁死亡最终执行的关键蛋白质。脂质过氧化可由线粒体、溶酶体或内质网（ER）受损引起。

线粒体是铁死亡的最终执行中不可或缺的枢纽。线粒体在多种受控细胞死亡形式中扮演着至关重要的角色，包括铁死亡、细胞凋亡和细胞焦亡。在细胞焦亡中，gasdermin D使线粒体通透性增加。在细胞凋亡中，线粒体外膜通透性增加释放细胞色素c并引发caspase激活。在铁死亡中，胱氨酸缺乏导致线粒体脂质过氧化累积，而抑制电子传递链则可防止脂质过氧化和铁死亡。理论上，线粒体可能是不同类型的受控细胞死亡之间调节和交互作用未被充分认识的节点。

近年来的许多研究表明，铁死亡在多种疾病中发挥重要作用。在这篇综述中，作者们重点探讨了铁死亡与免疫之间的相互作用，以帮助我们更好地理解铁死亡在传染病、自身免疫性疾病和癌症中的意义。

铁死亡作用机制

铁死亡被定义为一种氧化性和铁依赖的细胞死亡形式。基因敲除GPX4也会诱导一种非凋亡的氧化性细胞死亡。GPX4和system xc-是铁死亡的主要防御蛋白。GPX4是唯一能清除嵌入细胞膜的脂质过氧化物的酶，对于细胞抵御脂质过氧化和细胞死亡至关重要。基因敲除或化学抑制GPX4可诱导铁死亡（图1A）。system xc-是主要的氨基酸转运蛋白，通过SLC7a11将L-半胱氨酸转入以交换谷氨酸（图1A）。胱氨酸在体内通过消耗烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）的还原反应转化为半胱氨酸，然后可用于合成GSH，这是一种重要的细胞抗氧化系统辅因子。降低胱氨酸的可用性或通过erastin阻断SLC7a11会导致铁死亡。铁死亡通过磷脂和醚类脂质中的多不饱和脂肪酸（PUFA）的过氧化来执行，这会导致膜通透性增加和铁死亡。酰基辅酶A（acyl-CoA）合成酶长链家族成员4（ACSL4）和卵磷脂酰基转移酶3（LPCAT3）在细胞膜中富集PUFA。基因敲除ACSL4或通过药物抑制ACSL4可诱导铁死亡抵抗（图1A）。

该研究还着重介绍了几种在研究中常用的铁死亡人工诱导剂和抑制剂（图1A）以及内源性铁死亡防御系统（图1B）。

最终阶段的铁死亡是膜磷脂中多不饱和脂肪酸（PUFA）的过氧化，导致膜通透性（图1C），产生大量脂质来源的亲电体（LDE）。铁死亡还可通过氧化脂质与相邻细胞质膜的相互作用在细胞间传递，产生波浪式的细胞死亡传播。该综述还介绍了各种细胞器调控铁死亡过程（图1C）。内质网是脂质过氧化的中心场所。内质网膜含有丰富的多不饱和脂肪酸-磷脂（PUFA-PL），这可能解释了其在铁死亡过程中驱动脂质过氧化的核心作用（图1C）。这表明膜脂过氧化有一个有序的进程，从内质网最初的过氧化开始，然后在细胞膜中积累。线粒体可能包含一个抑制铁死亡的途径，该途径由二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）介导，线粒体还通过电子传递链驱动铁死亡（图1C）。实际上，抑制电子传递链或线粒体耗竭可以防止铁死亡，但不能防止由抑制GPX4引起的铁死亡。

图1：铁死亡机制和位点

总的来说，铁死亡是由脂质组成、铁和半胱氨酸可用性以及铁死亡防御蛋白的活性和表达所调节的。铁死亡需要内源性代谢物，例如半胱氨酸、GSH和铁。目前尚不清楚体内的哪些因素决定了细胞是通过铁死亡还是其他类型的受控细胞死亡方式来死亡。此外，铁死亡不可逆转的阶段以及铁死亡诱导对其他受控细胞死亡类型的交叉调控的影响尚未充分研究。对不同细胞类型对铁死亡的敏感性，以及如何调节微环境因素以诱导或抑制铁死亡的治疗方法，还需要更多探索，驱动铁死亡的具体PUFA种类尚未完全阐明。这一研究领域的挑战在于难以在单细胞水平上描述铁死亡机制。尽管存在这些技术挑战，但铁死亡在免疫方面的研究仍然取得了重要进展。

铁死亡在稳态中的作用

有关铁死亡如何促进免疫系统的发育和稳态的研究尚不充分。最近有研究表明，人类造血（HSC）容易受到铁死亡的影响。这一发现始于对一种罕见的遗传性骨髓衰竭症的研究，该疾病是由MYSM1缺失引起的。MYSM1缺失会导致全局蛋白质翻译减少和可溶性铁增加，通过未知机制诱导HSC中的脂质过氧化和铁死亡，而抑制铁死亡可以挽救Mysm1 / 小鼠的HSC耗竭。然而，尚不清楚在其他干细胞衰竭模型中是否存在铁死亡增加的情况，以及MYSM1缺失如何使细胞对铁死亡敏感。尽管如此，这项工作表明，造血稳态可能通过铁死亡调节。

与此相符的是，之前的一项研究表明，铁过载通过增加活性氧（ROS）抑制HSC的增殖，而铁螯合剂或铁死亡抑制可能有助于促进HSC的增殖。因此，通过抑制铁死亡，可能有助于治疗由辐射暴露、体细胞突变或获得性疾病（例如再生障碍性和骨髓增生异常综合症）引起的骨髓衰竭。此外，还有研究显示预防铁死亡显著延缓了红细胞的成熟脱核过程。这些数据表明，铁死亡可能调控红细胞的发育。

除了HSC的发育外，铁死亡在调节HSC功能方面的作用还不清楚。敲除HSC中的Gpx4基因并不抑制健康成年小鼠HSC的功能。HSC只有在饮食中缺乏维生素（一种亲脂性抗氧化剂）时才依赖GPX4。这表明HSC对铁死亡的敏感性是环境依赖性的，或者至少维生素E可以替代GPX4保护HSC免受铁死。因此，在使用铁死亡诱导剂作为治疗方法时，监测HSC可能有益。而铁死亡如何调节产生免疫细胞的干细胞的机制尚不清楚。

铁死亡还对衰老有所贡献。随着年龄增长，大多数主要器官的铁死亡和不稳定铁都会增加。高脂肪饮食会增加衰老组织中的铁死亡，这可能促进衰老。例如，在秀丽隐杆线虫中，铁也会随着时间的推移而积累，这与年龄相关的GSH水平下降相结合，使线虫中的衰老细胞更容易发生铁死亡，而在线虫中阻断铁死亡可防止年龄相关细胞死亡，并延长其寿命和健康寿命，这提示了抑制铁死亡或可促进健康衰老。

铁死亡还会影响巨噬细胞的生理功能。红髓巨噬细胞的噬红细胞作用会导致铁死亡，同时伴随着ROS、脂质过氧化和单核细胞从骨髓向脾脏的迁移。由于巨噬细胞介导的红细胞吞噬作用控制着红细胞的寿命，因此这种过程可能在生理上调节巨噬细胞的铁死亡。

遗传学或药理学手段降低诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达会增强经典激活的吞噬细胞对铁死亡的敏感性。在体内，经典激活的巨噬细胞比替代激活的巨噬细胞更能抵抗铁死亡，但在肿瘤微环境（TME）中的iNOS缺陷细胞中，这种抵抗力会降低。这表明iNOS在肿瘤微环境中的巨噬细胞铁死亡中发挥作用。铁死亡在正常生理状态下如何调节巨噬细胞亚群的发育、功能和生存尚不清楚。

总的来说，越来越多的证据表明，铁死亡在调控衰老、造血和巨噬细胞功能方面发挥着作用。然而，这些结果仍然是一个个孤立的岛屿，截至2023年底，铁死亡相关研究文献库已超过10000篇，这些研究主要基于疾病模型，尤其是癌症或感染方面。在生理学和病理学中，铁死亡都受到微环境和代谢的调节。了解铁死亡如何参与免疫稳态可能揭示出新的干预疾病甚至改善寿命的方法。

铁死亡在感染免疫中的作用

病原体利用受控细胞死亡来促进自身繁殖和生存。例如，病毒（HBV）通过H3K27Me3修饰抑制SLC7a11表达，诱导肝细胞发生铁死亡，而过表达SLC7a11或使用Ferrostatin-1可挽救肝细胞免于铁死亡并防止急性肝功能衰竭。因此，在HBV感染中，诱导肝细胞铁死亡可能是主要的细胞死亡机制（图2A）。有趣的是，病毒（HCV）本身对脂质过氧化敏感（图2A）。由于病毒蛋白酶直接受脂质过氧化物的调节，脂质过氧化限制了HCV的复制，从而可能在氧化性组织中阻止病毒复制并允许病毒持续存在。与这一观察相一致，通过化学方法诱导铁死亡可预防HCV复制，并增加对抗病毒药物的敏感性。无论是阻止还是诱导铁死亡是否会改变HBV或HCV在人体中的治疗进程尚未得到研究。此外，SARS-CoV-2感染会在患者中引起铁死亡和细胞焦亡相关基因表达谱。是否是基因或表观遗传学上的SLC7a11表达或胱氨酸转运能力的降低导致了对病毒引起的组织损伤的易感性或对病毒感染的敏感性尚未得到研究。

细菌病原体也可以利用铁死亡来诱导宿主细胞损伤并促进细菌繁殖（图2B）。例如，分枝杆菌（Mtb）等胞内病原体会降低GPX4的表达并增加游离铁、线粒体超氧化物和脂质过氧化，导致宿主细胞发生铁死亡（图2B）。此外，肺炎假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）等革兰氏阴性细菌会表达脂氧合酶，在人类支气管上皮细胞中引发铁死亡（图2B）。此外，真菌也可以促进宿主细胞的铁死亡。鉴于病原体在宿主细胞中诱导铁死亡，将铁死亡抑制剂与结合可能使免疫系统有效地抑制这种感染。

铁死亡也调节机体对病原体的免疫反应。例如，硒补充剂可增加Tfh（滤泡辅助性T细胞）中的GPX4表达，降低其铁死亡潜力，从而改善流感免疫小鼠的抗体反应（图2B）。与此相符的是，特异性针对T细胞的GPX4缺陷小鼠无法对抗急性淋巴细胞性脑脊髓膜炎病毒或利什曼原虫的感染。这种免疫缺陷可以通过大剂量补充脂溶性抗氧化剂维生素E来预防，它可以保护GPX4-/-T细胞免受铁死亡的影响。然而，在不同的病原体感染免疫反应过程中，T细胞铁死亡何时发生以及如何发生，目前尚不清楚。

铁死亡在病毒和细菌免疫中的作用

病原体如何利用铁死亡来促进自身生存，宿主生物体如何利用铁死亡来防止感染，这些都需要进一步研究。不同形式的细胞死亡如何相互调节并在感染过程中相互交流，目前尚不清楚。了解病原体如何引导目标细胞走向特定的细胞死亡命运，可能有助于开发新型抗生素或抗病毒药物。铁死亡在感染免疫中可能是一把双刃剑，因为不同的病原体可能被铁死亡限制或促进。因此，必须仔细研究病原体本身和宿主免疫系统如何对铁死亡调节剂作出反应，以实现有效的临床应用。

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