Cancer Cell丨匡铭/陈志航/尹长军揭示结直肠癌肝转移中三级淋巴结构产生靶向肿瘤的抗体并介导抗肿瘤免疫新方向

该研究中，作者首先回顾性收集了该中心178例CRLM患者的临床病理数据，发现大部分的TLSs分布在肿瘤的侵袭边缘，并且病理切片中存在成熟TLS的患者（TLS+）预后明显优于没有成熟TLS（TLS-）的患者。

然后，为了探究TLSs发挥抗肿瘤作用的具体机制，研究人员对CRLM肿瘤和瘤旁肝脏进行了bulk转录组测序、单细胞RNA和B细胞受体（BCR）测序、空间转录组测序。首先，通过bulk转录组测序分析，研究者发现TLS+ CRLM高表达免疫球蛋白相关基因并富集免疫激活通路。进一步，在单细胞水平，他们发现TLS+ CRLM中IgG 浆细胞的比例显著升高并聚集分布在TLS周围，而TLS- CRLM中的浆细胞则以IgA亚型为主。在CRLM患者病理切片中，研究者发现TLS+肿瘤中存在更多的IgG抗体结合到肿瘤上，而这些被IgG抗体结合的表达更高水平的凋亡特征。为了进一步证实TLS相关抗体的功能，研究团队对TLS来源的抗体进行体外克隆表达，在体外共培养和人源化肠癌小鼠模型体内证明了肿瘤TLS来源的抗体可以介导巨噬细胞等效应细胞发挥抗肿瘤功能。

最后，研究团队聚焦于CRLM中TLS形成的调控机制，鉴定出了一群CCL19+成纤维细胞。这群细胞的转录谱与二级淋巴结构中的成纤维网状细胞类似，具有组织淋巴组织形成的功能【6】。他们发现，CCL19+成纤维细胞主要分布在TLS的周围，并通过CCL19招募CCR7+免疫细胞，从而促进TLS的形成。在免疫健全的CRLM小鼠模型中，局部补充CCL19可以有效促进TLS的形成并抑制肝转移瘤的生长。

综上所述，这项研究揭示了TLS在CRLM中的分布、临床意义、形成调控以及作用机制，该团队从患者癌组织TLS中克隆并表达了一批具有识别肿瘤能力的全人源化抗体，并利用人源化小鼠疾病模型，首次证明了这些靶向肿瘤的抗体在体内具有抗肿瘤的能力。该研究为CRLM的免疫治疗提供新的思路和策略，也为抗肿瘤免疫研究提供了一个新的方向。