Cell:皮肤伤口修复的必经之路:组织流动性的动态调控 |
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IFE内SCs更新能力增强以促进表皮伤口修复
既往的皮肤损伤模型通常造成皮肤的大面积损伤,引起出血和严重的炎症反应,使得再生能力下降,并给干细胞动态研究增加很多变量,无法进行准确追踪。该研究使用K14rtTA/TetO-DTA x K14CREER/Rosa-confetti工程鼠,通过表皮涂抹doxyclycline(DOX)诱导基底细胞死亡,Tamoxifen(TAM)处理对基底细胞进行追踪。研究发现,该模型能够特定诱导基底细胞层的组织损伤,而不影响表皮整体结构和上层分化细胞稳态;损伤后1-4天内看到大量细胞增殖并在第4天达到峰值,之后逐渐降低直至11天重新回到稳态。通过克隆追踪和组织染色等方法对1-11天样本进行分析发现,组织再生过程伴随克隆数(clone size)的逐渐增多,相较于11天的对照组样本,平均基底克隆大小增大14倍,由此说明基底细胞死亡诱导干细胞由不对称分裂(asymmetrical division)到对称分裂(symmetrical division)的瞬时变化,从而实现克隆扩增。
表皮伤口修复中的动态变化描述: 组织流动性
通过动物实验研究人员发现,在皮肤再生过程中,细胞浓度和面积有很大的改变,猜测SCs的激活可能和局部细胞浓度、细胞间物理接触有一定相关性。由此,研究人员采用计算细胞空间变化和预测组织机制的Voronoi model【2】进行分析。研究首先假设这种动态变化是基于浓度改变的一种反馈机制: 即局部细胞浓度降低时,干细胞进入对称分裂复制过程直到达到原有稳态浓度,反之则进入不对称分裂,降低增值速度,产生分化细胞。通过计算模拟发现确实如此,细胞死亡后初期,细胞重编排能力增强,细胞分裂能力提高,提示基底层内存在组织流动性(fluidity)的动态变化。
接下来,研究人员将上述模型预测的结果在动物模型内进行进一步验证。组织流动性(tissue fluidity)【3】通常使用细胞重排率进行描述(degree of cellular rearrangements),这里用T1 transitions的频率(frequency of T1 transitions)为参数进行细胞重排率计算,T1 transition速率(rate)越高,组织内机械压力也就越大,组织结构就更偏向类液态环境(Figure 1A B)。通过对皮肤修复过程中不同时间点的组织进行分析后发现,修复早期T1 transitions升高,在第2天达到高峰,之后逐渐下降,11天恢复和control动物一致 (Figure 1D)。该研究证实在皮肤修复过程中存在组织流动性的动态变化,这种变化和SCs分裂相关。
Figure 1. T1 transition rate.(Credit:Cell)
表皮伤口修复过程的分子机制研究
接下来,研究人员对不同时间点的组织进行转录水平测序、单细胞水平和表观遗传分析发现,epiregulin表达、EGFR激活和Jun表达在细胞损伤后第2天开始上调,在第4天达到峰值,之后逐渐下调,这和之前观测到的动态变化保持一致。同时,研究人员在表皮损伤后使用ErbB家族抑制剂afatinib、MEK家族抑制剂trametinib和Jun家族AP1抑制剂T-5224对动物模型进行处理,结果显示这些抑制剂都能够抑制干细胞激活和扩增,加速损伤进程,由此证明EGFR/MARK/AP1信号轴在干细胞促进修复过程中的重要作用。
总的来说,本研究通过开发新型动物模型和分析方法,阐述了皮肤伤口修复过程中,组织流动性的改变激活干细胞EGFR/AP1信号通路,从而增强干细胞增殖能力,补充细胞损失,提高伤口局部细胞浓度,从而完成修复。该研究为研究皮肤干细胞功能和再生机制提供了新的思路。
模式图(Credit: Cell)
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