PNAS：揭示致死性肺癌控制宿主机体局部免疫系统背后的分子机制

来源：100医药网 2024-10-28 12:39

本文研究结果表明，在恩替诺特和曲美替尼组合性疗法存在的前提下，T细胞或能促进对体内肿瘤生长的控制，同时HDAC3或能作为T细胞招募到KRAS突变肺部肿瘤的药物靶向性的内源性抑制因子。

组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3，Histone Deacetylase 3）在体内的功能非常微妙，同时其还能以一种组织特异性的方式指导细胞功能的发挥，最近研究人员才确定HDAC3在KRAS突变肺部肿瘤中的重要性，但在这种疾病下HDAC3的功能是如何发挥的，研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为 Transcriptional repression by HDAC3 mediates T cell exclusion from Kras mutant lung tumors 的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究揭示了致死性中的特殊蛋白控制系统对肿瘤产生反应背后的分子机制。

据美国癌症协会数据显示，肺癌是美国人群所面临的癌症相关死亡的主要原因，大约在所有癌症中占到了五分之一的比例。KRAS是肺癌中最频繁发生的突变基因，同时其也与患者对疗法的耐受性相关。研究者Eichner教授说道，在此前研究中，我们的研究结果表明，在两种不同的KRAS驱动肺腺癌体内模型中，蛋白质HDAC3对于肺癌的生长极其重要，但在这项研究结束时研究人员还有一个基本问题没有解决，即HDAC3是否能调节KRAS驱动肺癌的不同亚型之间共享的基因程序呢？

这项研究中，研究者Eichner及其同事培养了多种类型不含HDAC3的KRAS驱动的肺，旨在更好地理解这种蛋白质所产生的影响效应，通过利用RNA测序技术，研究人员发现，肺部中的HDAC3能调节负责招募T细胞的关键基因，T细胞是对于免疫疗法非常关键的效应细胞。接下来，研究人员利用两种KRAS驱动肺癌的小鼠模型进行研究，调查了HDAC3的功能并观察到了T细胞向肺部肿瘤招募水平的增加。

图片来源：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2317694121

最后，研究人员对携带KRAS突变肺部肿瘤的小鼠使用了一种组合性的疗法：阻断HDAC3的药物恩替诺特（entinostat）和癌症药物曲美替尼（trametinib），结果发现，这种组合性疗法能增加肺部肿瘤中抵御肿瘤肿瘤的T细胞的数量，从而就能更加有效地阻断肿瘤生长；这一研究结果或能提供新的信息帮助揭示KRAS突变的肺部肿瘤躲避宿主机体免疫系统的分子机制。

研究者Eichner说道，本文研究结果表明，肿瘤细胞中的HDAC3或许是免疫微环境的驱动因素，通过利用我们强大的模型系统所提供的空间精度，我们就能确定HDAC3在肿瘤内的具体作用，从而就能帮助我们发现肿瘤中的HDAC3正在积极地抑制宿主机体的免疫招募，从而有助于进一步有效对抗肿瘤的进展。基于这一研究发现，研究人员后期还将继续深入研究探索这种组合性疗法策略的潜力，如今这种组合性疗法已经在抑制肿瘤生长方面展现出了一定的希望。

后期研究人员计划进一步探索这些研究发现的临床转化潜力，综上，本文研究结果表明，在恩替诺特和曲美替尼组合性疗法存在的前提下，T细胞或能促进对体内肿瘤生长的控制，同时HDAC3或能作为T细胞招募到KRAS突变肺部肿瘤的药物靶向性的内源性抑制因子。（100yiyao.com）

参考文献：

Caroline K. McGuire, Ambryn S. Meehan, Evan Couser, et al. , Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI:10.1073/pnas.2317694121

版权声明 本网站所有注明“来源：100医药网”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于100医药网网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：100医药网”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻