Cell子刊：赵英明/黄河团队鉴定乳酰辅酶A合成酶，并揭示其在胶质母细胞瘤发生中的作用

来源：生物世界 2024-12-12 10:22

该研究鉴定到了细胞核内的乳酰CoA合成酶GTPSCS，揭示了GTPSCS在GBM发生发展中的新功能。

芝加哥大学赵英明教授、中国科学院上海药物研究所黄河研究员团队在Cell Metabolism期刊发表了题为：NuclearGTPSCS functions as a lactyl-CoA synthetase to promote histone lactylation and gliomagenesis的研究论文。

该研究首次鉴定发现琥珀酰CoA合成酶GTPSCS可在细胞核内发挥乳酰CoA合成酶活性，调控组蛋白乳酰化和胶质母细胞瘤的进展。

哺乳动物细胞中琥珀酰CoA合成酶（Succinyl-CoA synthetase ，SCS）主要定位于线粒体中，包括GTP依赖的GTPSCS和ATP依赖的ATPSCS两种类型，分别由相同的 亚基（SUCLG1基因编码，也称为G1亚基）和不同的 亚基构成。GTPSCS的 亚基由SUCLG2基因编码（也称为G2亚基），而ATPSCS的 亚基由SUCLA2基因编码（也称为A2亚基）。ATPSCS主要催化TCA循环中琥珀酰CoA向琥珀酸的转化以生成ATP，而GTPSCS更倾向于促进酮体（ketone bodies）的生成。

在这项研究中，研究团队通过筛选发现琥珀酰CoA合成酶GTPSCS可以促进细胞核内乳酰CoA的合成，进而提高组蛋白乳酰化的水平。体外实验证实GTPSCS可发挥乳酰CoA合成酶活性（Km = 15.32 1.28 mM），通过解析GTPSCS-乳酸晶体结构发现G2亚基的N308是GTPSCS结合乳酸的关键位点，N308I突变会显著降低其乳酰CoA合成酶活性。

进一步的研究发现GTPSCS的G1和G2亚基均可以定位于细胞核中，且依赖于G1亚基的核定位信号（nuclear localization signal，NLS）。GTPSCS在细胞核内可与酰基转移酶p300协同调控组蛋白H3K18la水平，上调促癌蛋白GDF15的表达，而G2亚基K73位点的乙酰化修饰则可增强GTPSCS与p300的蛋白间相互作用。在胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）体内及体外模型中，GTPSCS/p300/H3K18la/GDF15信号轴可以显著增强脑胶质瘤细胞的增殖能力和放疗抵抗性，该结果在样本中进一步得到验证。

综上，该研究鉴定到了细胞核内的乳酰CoA合成酶GTPSCS，揭示了GTPSCS在GBM发生发展中的新功能；阐明了在细胞核中，GTPSCS结合p300，利用乳酸原位生成乳酰CoA，从而增强组蛋白H3K18la修饰，调控GDF15表达，最终促进胶质母细胞瘤（GBM）进展的分子机制。该模型代表了Warburg效应的全新表观遗传调控模式，也为靶向代谢重编程治疗GBM提供了新的思路。

芝加哥大学赵英明教授、中国科学院上海药物研究所黄河研究员为论文共同通讯作者，中国科学院上海药物研究所/芝加哥大学博士后刘瑞隆为论文第一作者。

版权声明 本网站所有注明“来源：100医药网”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于100医药网网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：100医药网”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻