《自然·通讯》:复旦大学附属肿瘤医院团队发现肿瘤肝转移灶的“守护神”! |
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来源:奇点糕 2025-02-21 10:20
接受免疫治疗的结直肠癌肝转移患者外周血WNT11水平与疗效显著相关,未来或可通过无创检测WNT11提早预测疗效、指导治疗。近日,复旦大学附属肿瘤医院赵森林、李大卫等研究者在Nature Communications期刊发表了最新研究成果,揭示灶中的可借助过表达转录因子WNT11,同时影响CD8+T细胞的募集、激活和抑制性巨噬细胞的极化,从而实现免疫逃逸和对PD-1抑制剂治疗的耐药,因此WNT11有望成为免疫治疗针对肝转移灶时的疗效预测标志物,它和下游作用分子CAMKII也可成为干预靶点[1]。
看名字也能看出,WNT11是主要影响WNT信号通路的转录因子家族成员之一,而WNT/ -Catenin通路的激活可在多种实体瘤中导致免疫排斥[2]。研究者们还注意到,在2023年发表的一项肝转移灶多组学研究[3]中,WNT通路激活也与肝转移灶CD8+T细胞浸润减少显著相关,那当然要深入分析一下具体影响免疫浸润的是WNT通路中的哪个家伙。
对既往研究数据的再分析首先显示,WNT11表达水平与肝转移患者的生存预后负相关,而受 -Catenin调控的转录因子AFF3表达水平则与患者生存预后正相关,且WNT11和AFF3二者的表达水平也呈负相关,而WNT11低表达/AFF3高表达肿瘤中的CD8+T细胞浸润相对较多;研究者们又改用本院/肝转移患者队列数据证实,患者肝转移灶内的WNT11表达水平均高于原发灶,AFF3表达水平则低于原发灶。
WNT11表达水平与肝转移灶患者不良预后和CD8+T细胞浸润相关
从以上数据来看,WNT11及下游被它在转录水平调控的AFF3确实对肝转移灶免疫浸润有重要影响。研究者们又将敲低WNT11表达的癌细胞注射至小鼠体内,证实癌细胞形成肝转移灶的能力显著减弱,转移灶内CD8+T细胞浸润也相应增多,对PD-1抑制剂治疗应答更好,但前提都是小鼠免疫系统健全,说明WNT11的调控发生在微环境层面。
敲低癌细胞WNT11表达后,肿瘤微环境内变化最明显的免疫细胞有两种,一种就是浸润增多的CD8+T细胞,另一种则是以表达CD206为特征的免疫抑制性巨噬细胞,这对应了表达WNT11癌细胞调控CD8+T细胞的直接和间接途径,而在两条途径中率先响应WNT11的,都是非经典WNT信号通路中的钙离子/钙调蛋白依赖激酶II(CaMKII)。
敲低癌细胞WNT11表达,会影响瘤内CD8+T细胞和CD206+免疫抑制性巨噬细胞数量
先说直接途径:WNT11激活CaMKII会抑制AFF3表达,也是前面提到WNT11和AFF3二者表达水平负相关的原因,而AFF3表达的下调则会降低CXCL10、CCL4两种调控CD8+T细胞激活和抗肿瘤免疫功能的趋化因子编码基因表达,使CD8+T细胞无法有效抑癌。而在间接途径上,WNT11则会激活CaMKII/NF- B通路来上调细胞因子IL17D表达水平,进而通过IL17D与其受体CD93信号轴,调控巨噬细胞向免疫抑制性M2表型极化。
这样 两头堵 之下,WNT11就帮助肝转移灶癌细胞实现了免疫逃逸,PD-1抑制剂治疗的效果也大打折扣,而使用在研的CaMKII拮抗剂即可逆转WNT11的不利影响,与免疫治疗实现协同增效。最后研究者们也确认,接受免疫治疗的结直肠癌肝转移患者外周血WNT11水平与疗效显著相关,未来或可通过无创检测WNT11提早预测疗效、指导治疗。
使用在研CaMKII拮抗剂的效果疗效及研究发现汇总
参考文献:
[1]Jiang W, Guan B, Sun H, et al. WNT11 Promotes immune evasion and resistance to Anti-PD-1 therapy in liver metastasis[J]. Nature Communications, 2025, 16: 1429.
[2]Luke J J, Bao R, Sweis R F, et al. WNT/ -catenin pathway activation correlates with immune exclusion across human cancers[J]. Clinical Cancer Research, 2019, 25(10): 3074-3083.
[3]Yang S, Qian L, Li Z, et al. Integrated multi-omics landscape of liver metastases[J]. Gastroenterology, 2023, 164(3): 407-423. e17.
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