Nature子刊:新研究揭示人类聚合酶θ定位DNA微同源序列,用于双链DNA断裂修复 |
![]() |
来源:100医药网 2025-03-15 09:56
通过低温电镜和生化实验,该团队在捕获修复DNA过程中的聚合酶θ时取得了一个惊人的发现:每当聚合酶θ与断裂的DNA链结合时,它总是从四聚体转变为从未见过的二聚体结构。DNA修复蛋白就像人体的编辑器一样,不断发现并逆转对人类遗传密码的损伤。长期以来,科学家们一直在努力了解如何劫持其中一种叫做聚合酶 (Poltheta)的DNA修复蛋白来生存。但是来自斯克里普斯研究所的研究人员如今首次捕捉到了聚合酶 发挥作用的详细图像,揭示了导致一系列癌症的分子过程。相关研究结果发表在Nature Structural Molecular Biology杂志上。
这些研究结果阐明了聚合酶 在与断裂的DNA链结合时如何经历重大的结构重排。通过公布聚合酶 与DNA结合在一起时的结构,该研究为设计更有效的癌症药物提供了蓝图。
论文通讯作者、斯克里普斯研究所教授Gabriel Lander说, 我们如今对Pol theta的工作原理有了更清晰的了解,这将使我们能够更精确地阻断其活动。
从技术上讲,聚合酶 是一种酶 一种加速化学反应的蛋白质,包括与细胞修复相关的化学反应。DNA损伤是细胞的一个持续问题,每天在我们的全身集体发生数百万次。细胞通常使用高度精确的机制来修复这些断裂,但一些癌症,特别是由BRCA1或BRCA2突变引起的癌症,如某些和,缺乏这种功能。相反,它们依赖于一种更容易出错的由聚合酶 控制的方法。
论文第一作者Christopher Zerio补充道, 聚合酶 是一个重要的靶点,许多制药公司认为它是治疗具有缺陷DNA修复途径的癌症的有前景的方法。
尽管之前的研究已经绘制了聚合酶 结构的一部分,但这种酶与DNA的相互作用尚不清楚。Zerio说, 我们缺少的是聚合酶 实际上如何与DNA结合,这对药物开发至关重要。
先前的研究表明,聚合酶 以两种形式存在:四聚体(这个酶的四个拷贝)和二聚体(两个拷贝)。但聚合酶 在这些形式之间变化的原因或方式尚不清楚。在这项研究之前,聚合酶 的结构仅在非活性状态下被捕获,留下了关于这种酶如何与DNA相互作用的重大知识空白。Lander解释说, 你知道这种相互作用必须发生,但如果没有看到它,其机制仍然是一个谜。
apo Pol H四聚体低温电镜结构与晶体结构的比较
通过低温电镜和生化实验,该团队在捕获修复DNA过程中的聚合酶 时取得了一个惊人的发现:每当聚合酶 与断裂的DNA链结合时,它总是从四聚体转变为从未见过的二聚体结构。
一旦处于活性状态,聚合酶 就会使用两步过程修复DNA:首先,酶在断裂的DNA链上搜索称为 微同源序列(microhomologies) 的小匹配序列。一旦找到匹配的序列,聚合酶 就会将断裂的DNA链连接在一起,这样它们就可以缝合在一起,而不需要额外的能量。大多数酶都需要能量增强才能发挥作用,但聚合酶 依赖于匹配的DNA序列之间的自然吸引力,使它们能够自行就位。Zerio说, 如果我们能阻止这一过程,我们可以使依赖聚合酶 的癌症对治疗更加敏感。
重要的是,聚合酶 在健康细胞中以低水平产生,使其成为癌症治疗的一个有前途的靶点。与癌细胞依赖聚合酶 作为缺陷修复途径的解决方案不同,健康细胞依赖更精确的修复机制,需要能量来确保更精确的DNA修复。因为健康细胞不需要聚合酶 来生存,所以阻断这种酶的活性可能不会对健康组织造成广泛的损害。
Lander指出, 大多数癌症药物都靶向健康细胞所需的蛋白。具体来说,靶向聚合酶 只会杀死癌细胞,从而降低治疗过程中出现副作用的几率。
抑制聚合酶 的药物已经在临床试验中,但目前必须与其他疗法结合才能有效发挥作用。虽然这项研究可能为更精确的药物开发提供信息,但进一步的研究可能会揭示这种酶在细胞功能中发挥的其他作用。
Lander说, 我们还想了解为什么聚合酶 以四聚体形式存在,以及它如何与其他DNA修复酶相互作用。这些见解可能会导致针对BRCA相关癌症的新方法。 ( 100yiyao.com)
参考资料:
Christopher J. Zerio et al, , Nature Structural Molecular Biology (2025). DOI: 10.1038/s41594-025-01514-8.
版权声明 本网站所有注明“来源:100医药网”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于100医药网网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:100医药网”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。 87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

- 相关报道
-
- Immunity:哈工大黄志伟团队揭示γδ T细胞感知磷酸抗原激活免疫反应的分子机制 (2025-05-09)
- "愈见幸运孚"伤口周 :孚诺医药以科普领航,推动伤口护理科学化 (2025-05-09)
- 《细胞》子刊:1/3中国人受神经系统疾病困扰!首医/疾控团队分析我国近30年神经系统疾病负担,老龄化是主动驱动因素 (2025-05-09)
- 合谋抬价发“国难财”,药企被重罚3.26亿元 (2025-05-09)
- Cancer Res:年龄相关的生物学改变或会促进机体肿瘤扩散 (2025-05-09)
- 新疆兵团“医保钱包”上线 完成跨省共济 (2025-05-09)
- 抗衰老公司NewLimit获1.3亿美元融资,硅谷亿万富翁创立,通过表观遗传重编程延长人类健康寿命 (2025-05-09)
- 收到深圳海关缉私局通知,阿斯利康案尘埃落定? (2025-05-09)
- Sci Rep Gut Microbe:揭示肠道微生物与大脑健康的神秘联系,科学家一探“益生菌鸡尾酒”疗法的奥秘 (2025-05-09)
- Science:颠覆认知!有丝分裂新模式——细胞“不变形”也能造就多样性 (2025-05-08)
- 视频新闻
-
- 图片新闻
-
医药网免责声明:
- 本公司对医药网上刊登之所有信息不声明或保证其内容之正确性或可靠性;您于此接受并承认信赖任何信息所生之风险应自行承担。本公司,有权但无此义务,改善或更正所刊登信息任何部分之错误或疏失。
- 凡本网注明"来源:XXX(非医药网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。本网转载其他媒体之稿件,意在为公众提供免费服务。如稿件版权单位或个人不想在本网发布,可与本网联系,本网视情况可立即将其撤除。联系QQ:896150040