干细胞培育的免疫尖兵组队出击！Bioact Mater：荧光叶酸当向导，中性粒细胞与NK细胞协同发力，精准突破实体瘤防线

干细胞培育的免疫尖兵组队出击！Bioact Mater：荧光叶酸当向导，中性粒细胞与NK细胞协同发力，精准突破实体瘤防线

来源：100医药网 2025-07-07 14:46

本研究将抗荧光素异硫氰酸酯嵌合抗原受体导入人类多能干细胞，分化出的中性粒细胞和自然杀伤细胞组成免疫细胞“鸡尾酒”，在实体瘤中协同发挥抗肿瘤作用，为实体瘤免疫治疗提供可行策略。

在当今的癌症治疗领域，实体瘤的治疗一直面临着诸多挑战，其中肿瘤微环境的抑制性是限制免疫细胞疗法发挥作用的重要因素。尽管过继免疫细胞疗法在癌症治疗中展现出了潜力，但在实体瘤治疗上的效果却不尽如人意。而近期发表在Bioact Mater上的一项研究Novel strategy for tumor immunotherapy using FITC-folate bispecific adapter bridged CAR immune cell cocktails为实体瘤免疫治疗带来了新的希望。

图 1：抗FITC CAR构建体及AAVS1安全港位点靶向敲入策略示意图和CAR修饰人多能分化优化中性粒细胞、NK细胞及过程的示意图

该了一种创新的免疫细胞 鸡尾酒 疗法，其核心是利用人类多能干细胞分化的中性粒细胞和自然杀伤细胞的互补功能。研究人员通过CRISPR/Cas9技术，将抗荧光素异硫氰酸酯嵌合抗原受体构建体导入人类多能干细胞的AAVS1安全harbor基因座，进而分化出嵌合抗原受体修饰的中性粒细胞和自然杀伤细胞。这些嵌合抗原受体中性粒细胞能在缺氧的肿瘤微环境中，通过双特异性衔接子与形成免疫突触，发挥强大的抗肿瘤活性；嵌合抗原受体自然杀伤细胞则具备抗原特异性的细胞毒性。两者协同作用，中性粒细胞调节肿瘤微环境，自然杀伤细胞实现靶向杀伤，形成了高效的抗肿瘤效应。

图 2：人多能干细胞来源的抗荧光素异硫氰酸酯嵌合抗原受体表达细胞的构建

从研究结果来看，在细胞构建上，通过CRISPR/Cas9介导的同源重组，成功将抗荧光素异硫氰酸酯嵌合抗原受体导入H9人类多能干细胞，约69%的克隆为杂合子，31%为纯合子，且嵌合抗原受体在干细胞上稳定表达，不影响其多能性。在细胞分化与功能方面，抗荧光素异硫氰酸酯嵌合抗原受体人类多能干细胞可分化为功能正常的中性粒细胞，这些细胞表达多种特异性标志物，具有良好的迁移能力和活性氧生成能力。与肿瘤细胞共培养时，荧光素-叶酸桥接的嵌合抗原受体中性粒细胞形成的免疫突触更多，细胞毒性更强，且对正常细胞无杀伤作用。

在肿瘤微环境中，嵌合抗原受体中性粒细胞迁移活性良好，在3D肿瘤模型中浸润能力强，常氧和缺氧条件下均保持高肿瘤杀伤效率和细胞因子释放水平，缺氧环境中仍能维持抗肿瘤表型，通过信号通路激活克服缺氧影响。

图 3：荧光素-叶酸桥接的抗荧光素异硫氰酸酯嵌合抗原受体中性粒细胞表现出增强的抗肿瘤细胞毒性

嵌合抗原受体人类多能干细胞衍生的自然杀伤细胞高表达特异性标志物，杀伤肿瘤细胞的能力优于野生型。更重要的是，嵌合抗原受体中性粒细胞能增强自然杀伤细胞的肿瘤裂解能力，其上清液可促进自然杀伤细胞的细胞毒性和细胞因子分泌，并吸引更多自然杀伤细胞迁移至肿瘤处。体内实验中，嵌合抗原受体中性粒细胞和自然杀伤细胞单独使用时肿瘤抑制效果优于野生型，联合应用效果更显著，且对小鼠主要器官无明显损伤，体重稳定，证明了该疗法的有效性和安全性。

图 4：体内治疗效果评估

综上所述，这项研究设计的由人类多能干细胞衍生的嵌合抗原受体中性粒细胞和自然杀伤细胞组成的免疫细胞 鸡尾酒 疗法，通过细胞协同和对肿瘤微环境的适应，为实体瘤免疫治疗提供了可行策略。它不仅能发挥强大的抗肿瘤效果，还减少了对外源细胞因子的需求，降低了免疫相关毒性，为癌症患者带来了新的希望，相信在未来的临床应用中，有望为实体瘤治疗开辟新的途径。（100yiyao.com）

参考文献：

Liu B, Shen J, Wu Y, et al. Novel strategy for tumor immunotherapy using FITC-folate bispecific adapter bridged CAR immune cell cocktails.Bioact Mater. 2025;52:529-540. Published 2025 Jun 18. doi:10.1016/j.bioactmat.2025.06.025

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