STTT：上中医/北中医团队最新成果证实，天然产物乙酰缬草三酯通过双重铁死亡机制，抑制肠癌的生长、转移和耐药

STTT：上中医/北中医团队最新成果证实，天然产物乙酰缬草三酯通过双重铁死亡机制，抑制肠癌的生长、转移和耐药

来源：奇点糕 2025-07-09 10:47

这项研究成果表明，中药蜘蛛香的天然提取物乙酰缬草三酯（ACE）可以通过双重机制诱导癌细胞铁死亡，而且对肠癌表现出高效的抗肿瘤作用。

由上海中医药大学交叉科学研究院刘三宏、张卫东和王群，以及北京中医药大学东直门医院林生，联合领衔的研究团队，在著名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上发表一篇重磅研究论文[1]。

他们首次发现，从缬草属植物蜘蛛香中提取的天然产物乙酰缬草三酯（ACE），竟是一种可靶向PCBP1/2和GPX4双靶点的铁死亡诱导剂，与现有铁死亡诱导剂相比，ACE的抗癌效果更优，甚至超过一些一线物。

在研究初始，研究人员就是想知道哪些天然产物对肠的杀伤效果最好。他们基于一个肠癌细胞系，在天然化合物库中筛选抗肿瘤活性最好的化合物。

一开始他们筛选到了13种天然化合物，在测试不同癌细胞系的时候，他们发现乙酰缬草三酯（ACE）是具有广谱抗肿瘤作用的最佳化合物。

尤其值得注意的是，ACE对细胞有更强的杀伤力，其IC50值范围为1.4 M～1.9 M，且对正常肠上皮细胞几乎无毒性。这说明，ACE可能是治疗肠癌的潜在天然化合物分子。

进一步分析ACE对癌细胞的影响之后，研究人员发现，ACE会抑制癌细胞的增殖，促进细胞周期停滞，诱导细胞死亡，并抑制癌细胞迁移和耐药性。不过，ACE并没有激活经典的凋亡途径，而是诱导了肠癌细胞的铁死亡。

基于肠癌小鼠模型的体内研究表明，ACE有良好的抗肿瘤效果。肿瘤组织分析显示，ACE诱导的癌细胞死亡不依赖于细胞凋亡，而是诱导了以脂质过氧化产物和二价铁水平增加为特征的铁死亡。

随后，研究人员基于多种技术手段筛选了ACE的潜在作用靶点，他们发现ACE可以直接与铁伴侣蛋白PCBP1和PCBP2结合，导致二者的稳定性降低释放二价铁，进而促进癌细胞中二价铁水平升高，诱导铁死亡。

在确认上述作用机制之后，研究人员并没有停止探索，因为在前面的研究中，他们还发现ACE处理还影响了抗氧化相关通路。于是，他们推测ACE可能还存在其他抗癌信号通路。

果不其然，ACE还可以导致谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的泛素化，导致GPX4被蛋白酶体降解，进而引发脂质过氧化，这显然也会促进铁死亡。

以上研究数据说明，天然产物ACE可以通过两种方式驱动癌细胞的铁死亡，一方面通过降低铁伴侣蛋白PCBP1/2的稳定性，释放二价铁驱动铁死亡；另一方面通过促进GPX4的降解，诱发脂质过氧化驱动铁死亡。

在研究的最后，研究人员先初步测试了ACE的抗肿瘤活性和安全性。基于肠癌小鼠模型，他们发现ACE的抗肿瘤活性显著优于也能诱导铁死亡的索拉非尼和青蒿素，甚至优于肠癌一线治疗药物和曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）。

值得注意的是，虽然之前有研究表明诱导铁死亡可能导致急性肝损伤和急性肾损伤，但是高剂量ACE处理的小鼠，没有发现心脏、肝脏和肾脏异常。以上临床前研究数据初步说明，ACE是安全有效的，为临床转化奠定了基础。

参考文献：

[1].Yu D, Hu H, Zhang Q, et al. Acevaltrate as a novel ferroptosis inducer with dual targets of PCBP1/2 and GPX4 in colorectal cancer. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):211. Published 2025 Jul 7. doi:10.1038/s41392-025-02296-7

还有一个重要问题是，上述机制在人体内存在吗？

为了回答这个问题，研究人员分析了肠癌患者的临床数据，发现GPX4、PCBP1和PCBP2水平高的患者，总生存期明显较差。此外，PCBP1/2和GPX4在大多数人类癌症中均呈高表达。这也说明，癌症患者体内可能存在类似的机制。

总的来说，上海中医药大学和北京中医药大学团队的这项研究成果表明，中药蜘蛛香的天然提取物乙酰缬草三酯（ACE）可以通过双重机制诱导癌细胞铁死亡，而且对肠癌表现出高效的抗肿瘤作用。希望后续临床研究能证实乙酰缬草三酯的抗肠癌效果，为肠癌患者增加新的选择。

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