新冠疫苗究竟对我们的免疫力做了什么？Sci Immunol：科学家揭示COVID-19疫苗如何重塑机体淋巴结的微环境

来源：100医药网 2025-08-21 10:33

本研究通过多模态生物成像和单细胞转录组学等前沿技术揭示了COVID-19疫苗对淋巴结基质细胞的早期影响。

打完疫苗胳膊酸了三天，摸起来还有个小硬块 这疫苗是不是太 猛 了？

如果你有过这样的经历，别担心，这可能不是疫苗在 搞破坏 ，而是你的免疫系统正在 搭戏台 。我们都知道，疫苗的作用是训练免疫系统识别病毒，但很少有人知道，这场 训练 的第一站不是血液，也不是脾脏，而是我们脖子、腋下那些不起眼的淋巴结。

就像演唱会需要舞台、灯光、音响才能顺利进行，免疫系统的 练兵 也需要淋巴结里的 基础设施 基质细胞。这些细胞就像舞台搭建工，负责铺设免疫细胞的 迁徙通道 、释放 导航信号 （趋化因子），还得搭建 抗原展示台 。但问题是：不同的疫苗（比如 mRNA 疫苗、腺病毒载体疫苗、传统蛋白疫苗），会让这些 舞台搭建工 干出不一样的活吗？

之前，科学家们更多关注疫苗如何激活免疫细胞（比如 B 细胞、T 细胞），却很少盯着这些 幕后工作者 淋巴结基质细胞。而这篇发表在《Science Immunology》的研究，就第一次扒开了这个 幕后故事 ：不同 COVID-19 疫苗会让淋巴结基质细胞上演截然不同的 剧本 ，有的快速 布景 ，有的 慢工出细活 ，甚至还会影响后续免疫反应的 剧情走向 。

为啥要盯着淋巴结基质细胞？

淋巴结是免疫系统的 指挥中心 ，而基质细胞是这个中心的 基建队 。它们包括淋巴管内皮细胞（LECs）、血管内皮细胞（BECs）和成纤维网状细胞（FRCs），负责三件大事：

1. 铺设 道路 ：让免疫细胞（比如 dendritic cells，树突状细胞）能精准移动；

2. 释放 信号 ：用趋化因子给免疫细胞 导航 ；

3. 搭建 支架 ：在免疫反应时支撑淋巴结扩张，还能 过滤 淋巴液里的抗原。

但不同疫苗（基因疫苗靠核酸，蛋白疫苗靠直接注射抗原）进入体内后，会不会对这些 基建队 产生不同影响？这直接关系到疫苗的效率和副作用 比如有的疫苗局部反应明显，可能就是基质细胞 加班 导致的。这正是研究团队想弄明白的：不同 COVID-19 疫苗如何 指挥 淋巴结基质细胞，进而影响免疫反应的启动？

实验对象

研究团队给小鼠要么皮下注射（模拟皮肤接种），要么肌肉注射（模拟人类常规接种），然后在不同时间点（2 小时、6 小时、24 小时、30 小时等） 拆解 引流淋巴结（比如腘淋巴结），用三种 放大镜 观察：

多模态成像：看 S 蛋白在哪里产生，细胞结构有啥变化；

单细胞转录组： 偷听 细胞里的基因在 说什么 （哪些基因被激活）；

功能实验：测试基质细胞的 干活能力 比如能不能清除抗原、能不能引导免疫细胞移动。

图1：接种基于基因的COVID-19疫苗后，染色淋巴结的基质细胞中存在SARS-CoV-2的S蛋白

不同疫苗，给基质细胞 改了不同的剧本

研究团队发现，这四种疫苗就像四个不同的 导演 ，给淋巴结基质细胞安排了完全不同的 戏份 。

第一幕：基因疫苗让基质细胞 自己产抗原 ，蛋白疫苗只能 等抗原上门

打疫苗后，免疫系统首先要 看到 S 蛋白才能启动反应。但不同疫苗让 S 蛋白出现的方式完全不同：

mRNA 和腺病毒疫苗（基因疫苗）：直接 命令 淋巴结里的基质细胞 自己生产 S 蛋白 。比如 mRNA 疫苗会转染淋巴管内皮细胞（LECs） 尤其是淋巴结被膜下窦的 地板细胞 （SCS floor LECs），这些细胞 6 小时内就开始合成 S 蛋白，而且 mRNA 疫苗的 产能 比腺病毒疫苗更持久（mRNA 疫苗 30 小时还能检测到，腺病毒疫苗则很快消失）。

蛋白疫苗（Nuvaxovid）：只能靠注射的 S 蛋白慢慢 渗 进淋巴结，所以基质细胞里几乎测不到 S 蛋白。

正如上图 所示，mRNA 疫苗（Spikevax、Comirnaty）在 6 小时时，淋巴结的被膜下窦和髓窦里全是 S 蛋白，而腺病毒疫苗（Vaxzevria）虽然也有，但持续时间短，蛋白疫苗则 存在感极低 。这说明：基因疫苗能让淋巴结 就地生产抗原 ，相当于 主场作战 ，而蛋白疫苗更像 客场送抗原 ，效率和持续性都差一截。

第二幕：基质细胞的 基因剧本 被改写，功能大变身

疫苗不仅让基质细胞 产抗原 ，还改写了它们的 工作手册 （基因表达）。单细胞转录组分析发现，不同疫苗激活的基因完全不同：

基因疫苗：强烈激活 抗病毒基因 （比如干扰素相关基因）和 抗原处理基因 （比如 Tap1、Tapbp）。尤其是腺病毒疫苗，还会让基质细胞高表达 PD-L1 一种调节免疫反应的 刹车蛋白 ，可能是为了避免免疫反应太 亢奋 。

蛋白疫苗：更倾向于激活 炎症相关基因 ，但对抗病毒基因影响很小。

这些基因变化直接导致基质细胞的 干活方式 大变，包括：

1. 抗原清除能力：mRNA 疫苗让 LECs 的 清道夫受体 （比如 MARCO、MRC1）表达下降 50% 以上，就像 垃圾清洁工 集体下班，导致淋巴结里的抗原清除变慢（图 4 显示，mRNA 疫苗接种后，淋巴结对葡聚糖的清除能力下降 60%-93%）。这其实是好事 抗原在淋巴结里待得久一点，能让更多免疫细胞 看到 。

2. 导航系统 失灵：所有疫苗都会让淋巴管内皮细胞的 ACKR4 蛋白减少。ACKR4 是 趋化因子导航仪 ，负责维持 CCL21 的梯度（免疫细胞的 指南针 ）。它一减少，免疫细胞的 导航 就乱了，但有趣的是，树突状细胞（DCs）似乎找到了 备用路线 ，迁移不受影响。

图2：Nuvaxovid诱导的嗜酸性粒细胞浸润调节淋巴结间质

第三幕：蛋白疫苗召唤 特殊嘉宾 嗜酸性粒细胞

最戏剧化的差异出现在蛋白疫苗（Nuvaxovid）组：接种后 6 小时，淋巴结里突然涌进大量嗜酸性粒细胞（一种免疫细胞，平时和过敏相关）。这些细胞不是从血管或淋巴管进来的，而是 钻 过淋巴结的被膜，像 空降兵 一样进入髓窦区域。

为啥会这样？原来蛋白疫苗让基质细胞大量分泌 CCL11（嗜酸性粒细胞的 邀请函 ），还让淋巴管内皮细胞表达P-选择素（ 黏合剂 ），专门 抓 嗜酸性粒细胞。这些嗜酸性粒细胞来了之后，还会 改造舞台 让淋巴结被膜变厚，胶原蛋白结构变松散（图2）。当研究人员用抗体 赶走 嗜酸性粒细胞后，这些结构变化居然逆转了，说明嗜酸性粒细胞是蛋白疫苗引发淋巴结结构改变的 主力 。

小结

综上，本研究通过多模态生物成像和单细胞转录组学等前沿技术揭示了COVID-19疫苗对淋巴结基质细胞的早期影响。研究结果表明，mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗能特异性地转染淋巴结基质细胞从而诱导S蛋白的表达并引发转录组重编程，这些变化不仅会影响淋巴结的抗原清除和趋化因子梯度形成，还可能通过改变基质细胞的微环境来增强免疫反应。

总之，这些看似复杂的 操作 ，本质上都是为了一个目标：让你的免疫系统在真病毒来袭时，能喊出那句底气十足的 我熟！ 。（100yiyao.com）

参考文献：

RUTH FAIR-M KEL ,PINJA THOR N,JONI N SIAHO, et al. , Science Immunology (2025). DOI:10.1126/sciimmunol.adr6787

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