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《癌细胞》:CAR-NK有望升级!科学家开发NK细胞全基因组筛选平台,找到三个可增强CAR-NK细胞抗肿瘤能力的关键调控因子

《癌细胞》:CAR-NK有望升级!科学家开发NK细胞全基因组筛选平台,找到三个可增强CAR-NK细胞抗肿瘤能力的关键调控因子

来源:奇点糕 2025-09-06 14:46

通过开发高通量CRISPR筛选平台,并利用该平台对原代人类NK细胞进行了多次全基因组CRISPR筛选,最终识别出能增强CAR-NK细胞抗肿瘤能力的3个反向调节因子,MED12、ARIH2或CCNC。

近年来,嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法的成功,带动了整个细胞疗法领域的发展。随着研究的深入,进入科学家们视野的也不再只有T细胞,其他类型的免疫细胞,如自然杀伤细胞(NK细胞),同样可以作为抗击癌症的有力武器。

目前,CAR-NK细胞疗法虽然已经在液系统肿瘤和实体瘤中展现了不错的治疗潜力。但免疫抑制性肿瘤微环境(TME)的存在,以及NK细胞的功能耗竭,也是影响CAR-NK细胞疗法能否有效发挥抗肿瘤作用的两个关键因素。

为了解决CAR-NK细胞疗法面临的问题,近期,德克萨斯大学Katayoun Rezvani团队发表了一项重要研究进展。他们通过开发高通量CRISPR筛选平台,并利用该平台对原代人类NK细胞进行了多次全基因组CRISPR筛选,最终识别出能增强CAR-NK细胞抗肿瘤能力的3个反向调节因子,MED12、ARIH2或CCNC。

进一步的研究显示,敲除MED12、ARIH2或CCNC,不仅能显著提升NK细胞的细胞毒性,使其在免疫抑制的TME中表现出更强的持久性和杀伤力,还能增强CAR-NK细胞抗肿瘤活性。

更重要的是,与敲除单个基因相比,ARIH2和CCNC的双基因敲除能进一步增强NK细胞的增殖、激活和炎症信号传导。且在异位小鼠模型中,ARIH2和CCNC的双重敲除还显著增加了循环中的CAR-NK细胞数量并增强了其抗肿瘤能力。

研究发表在《》上[1]。

在既往细胞疗法应用过程中,科学家们能通过在原代人T细胞中开展的大规模CRISPR筛选,识别到一些调控抗的因子。但要在原代人NK细胞中开展全基因组CRISPR筛选仍存在技术挑战。

为了解决这一问题,德克萨斯大学Katayoun Rezvani团队先是开发了一个名为PreCiSE的高通量CRISPR的筛选平台。通过优化病毒载体和电技术,该平台能够在原代人类NK细胞中进行大规模全基因组基因编辑,并观察基因扰动对NK细胞功能的影响。

根据筛选结果,研究人员成功识别出能增强NK细胞功能和CAR-NK细胞抗肿瘤能力的3个反向调节因子,MED12、ARIH2或CCNC。敲除这些基因,不仅能显著提升NK细胞的细胞毒性,使其在免疫抑制的TME中表现出更强的持久性和杀伤力,还能增强CAR-NK细胞抗肿瘤活性。

比如,在短期和重复肿瘤攻击实验(模拟在免疫抑制TME)中,MED12的敲除能使NK细胞在面对耐药性癌细胞(如PATC148胰腺癌细胞系、MM1S细胞系等)时表现出更强的细胞毒性。而在体内实验中,MED12敲除增强了靶向人滋养层细胞表面糖蛋白抗原2(TROP2)和CD70的CAR-NK细胞的抗肿瘤活性。

同样,研究人员也测试了敲除ARIH2或CCNC对NK细胞功能的影响。结果显示,在包括短期和重复肿瘤攻击等一系列体内外研究中,ARIH2或CCNC单敲除或双敲除均能显著增强NK细胞对难治性癌细胞的杀伤能力(如T细胞),并增强CAR-NK细胞的抗肿瘤活性。

但ARIH2和CCNC双敲除可通过增强NK细胞的增殖、激活和炎症信号传导,进一步增强NK细胞的功能和代谢适应性(表现为NK细胞基础耗氧率、最大耗氧率以及备用呼吸能力的显著提高)。此外,在异位胰腺癌小鼠模型中,ARIH2和CCNC的双重敲除也进一步增加了循环中的CAR-NK细胞数量并增强了其抗肿瘤能力(小鼠肿瘤负荷减少,生存期延长)。

总之,该研究不仅开发了一个高通量CRISPR筛选平台,还揭示了增强CAR-NK细胞抗肿瘤活性的几个关键调节因子。这些发现不仅为理解NK细胞的功能调控提供了新的见解,也为开发更有效的CAR-NK细胞疗法提供了重要的理论依据。

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