Nat Struct & Mol Biol：揭秘人类丛生蛋白的3D结构有望阐明阿尔兹海默病的风险因素

来源：100医药网 2025-09-08 11:35

这项研究的亮点在于，其不仅揭示了丛生蛋白独特的三维结构，还阐明了其疏水肽尾在多种功能中的关键作用，这些发现为开发针对阿尔兹海默病的新型治疗方法提供了潜在的靶点。

在人类漫长的进化历程中，大脑一直是机体中最神秘且复杂的器官之一，然而，随着人口老龄化的加剧，病（AD，Alzheimer s disease）这一神经退行性疾病正逐渐侵蚀着老年人的健康。WHO数据显示，全球约有5000万阿尔兹海默病患者且每年新增约1000万病例，这种疾病的发病率在65岁后每5年翻倍，给无数家庭带来了沉重的负担。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Structural Molecular Biology上题为 Structural analyses define the molecular basis of clusterin chaperone function 的研究报告中，来自德国马普生化研究所等机构的科学家们通过研究开展了一项针对丛生蛋白（clusterin）的突破性研究，有望为阿尔兹海默病的治疗带来了新的曙光。

丛生蛋白，又名载J，其是一种在血液和脑脊液中广泛存在的保守糖蛋白，在细胞外蛋白质稳态中扮演着重要角色；然而，丛生蛋白的功能失调与晚发性阿尔兹海默病（LOAD）密切相关。尽管丛生蛋白在细胞外蛋白质稳态中具有显著作用，但其具体功能机制一直未被明确。这项研究中，研究人员通过解析人类丛生蛋白的晶体结构，揭示了其分子伴侣功能的奥秘。

文章中，研究人员首次利用X射线晶体学技术成功解析了人类丛生蛋白的三维晶体结构。他们发现，丛生蛋白由三个不同的结构域组成，其中两个无序的疏水肽尾对丛生蛋白的多种结合和保护功能至关重要，相关研究结果为理解丛生蛋白的功能提供了关键线索。蛋白质在细胞中承担着多种功能，其精确的折叠对于功能的正常发挥至关重要，错误的折叠可能导致有害的蛋白质聚集，这是许多神经退行性疾病（比如阿尔兹海默病或）的典型特征。诸如丛生蛋白等分子伴侣在防止这种错误折叠中起着核心作用。

分泌性丛生蛋白的生物发生过程

自20世纪80年代被发现以来，丛生蛋白一直被认为是一种大量分泌的糖蛋白，但其分子功能的具体细节一直不清楚，其在细胞外空间发挥作用，能结合错误折叠的蛋白质，包括阿尔兹海默病或帕金森病中常见的淀粉样 、tau和 -突触核蛋白的聚集产物，并能阻止其进一步聚集。研究者指出，丛生蛋白的疏水肽尾对保护功能至关重要，当他们通过生物技术手段修改或去除肽尾中的疏水氨基酸后，丛生蛋白的分子伴侣活性（即防止淀粉样 聚集的保护功能）就会丧失；此外，丛生蛋白与细胞表面受体的结合以及脂蛋白复合物的形成也似乎由这些肽尾介导。

研究人员指出，丛生蛋白在细胞外淀粉样 斑块的结合以及脑脊液中丛生蛋白水平在阿尔兹海默病中的升高已被证实。解析丛生蛋白的结构和机制或能提供关于细胞外蛋白质稳定性调控机制的新见解，有望对临床研究和神经退行性疾病的未来治疗有所帮助。这项研究的亮点在于，其不仅揭示了丛生蛋白独特的三维结构，还阐明了其疏水肽尾在多种功能中的关键作用，这些发现为开发针对阿尔兹海默病的新型治疗方法提供了潜在的靶点，例如，未来的研究可以探索如何增强丛生蛋白的分子伴侣功能或设计能模拟其保护作用的小分子药物。此外，了解丛生蛋白如何与细胞表面受体相互作用也有望为开发新型工具提供思路。（100yiyao.com）

参考文献：

Yuste-Checa, P., Carvajal, A.I., Mi, C.et al..Nat Struct Mol Biol (2025). doi：10.1038/s41594-025-01631-4

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