mRNA 稳定性藏“致病密码”！Nat Genet：5000+基因变异竟是免疫疾病推手，新工具破解基因调控盲区

来源：100医药网 2025-09-08 15:20

来自加州大学洛杉矶分校等机构的科学家们进行了一项开创性的研究，揭示了mRNA稳定性在基因变异和疾病风险之间扮演的关键角色，为理解基因如何影响健康开辟了新的视角。

在我们的身体里，基因就像一家不停接单的 蛋白质工厂 ，而 mRNA 则是负责将 生产订单 从工厂送到核糖体的 快递员 。以往我们总以为，工厂订单多（基因转录活跃），最终的蛋白质产品就会多，但现实往往并非如此 有些 mRNA 刚出发就 半路夭折 ，即使基因转录再活跃，也难以合成足够的蛋白质。这背后的关键，就是被长期忽视的mRNA 稳定性。

近日，加州大学洛杉矶分校团队在《Nature Genetics》发表重磅研究，不仅找到 5000 多个能改变 mRNA 稳定性的基因变异，还发现这些变异竟是类风湿关节炎、红斑狼疮等免疫疾病的 隐形推手 ；他们开发的新工具RNAtracker，更首次破解了 转录调控 和 mRNA 稳定性调控 的边界，为理解基因如何影响健康打开了全新视角。

世界卫生组织数据显示，全球约 3.5 亿人受遗传性疾病困扰，基因变异是核心诱因之一。随着基因测序技术的发展，科学家已定位数百万个基因变异，但多数变异如何影响健康仍是谜团，因为过去的研究几乎都聚焦在 基因如何转录成mRNA （即 订单生成 环节），却忽略了 mRNA 能存活多久 （即 快递员存活时间 ）这一关键环节。

实际上，细胞内的 mRNA 丰度由转录速率和降解速率共同决定，就像快递总量取决于 下单速度 和 快递员能送多久 ，任一环节出问题都会影响最终的蛋白质产量。而这项研究，正是首次系统性地剖析了基因变异如何通过改变 mRNA 稳定性，进而引发疾病。

为解开这个谜题，研究团队首先借助Bru-seq/BruChase-seq 代谢标记技术追踪 mRNA 的 生命周期 ：给细胞加入带溴尿苷（Bru）的核苷酸，新合成的 mRNA 会带上 溴尿苷标签 ；之后要么直接提取标签 mRNA 测序（Bru-seq，记录 初始订单量 ），要么换成普通尿苷继续培养（BruChase-seq），分别在 2 小时、6 小时后提取标签 mRNA，通过对比不同时间点的标签 mRNA 量，就能算出 mRNA 的降解速度。

在此基础上，他们开发出RNAtracker 计算工具，用贝塔二项混合模型分析 11 种人类细胞系（如 HCT116 结肠癌细胞、MCF-7 乳腺癌细胞）的测序数据，最终将基因分为三类：asRS 基因（受等位基因特异性 RNA 稳定性调控，即 快递员存活时间有差异 ，仅在后期时间点出现等位基因表达失衡）、asRT 基因（受等位基因特异性转录调控，即 下单速度有差异 ，所有时间点都有表达失衡），以及 混合基因 （两种调控都存在）。

结果令人惊讶：在 11 种细胞系中，共鉴定出 665 个 asRS 基因（对应 5051 个独特变异）、491 个 asRT 基因（对应 3397 个独特变异），还有 434 个 混合基因 。比如 asRS 基因TJP2，在 0 小时（Bru-seq）时两个等位基因的 mRNA 量持平，但 2 小时、6 小时后，其中一个等位基因的 mRNA 快速减少，说明其稳定性更差；而 asRT 基因FN1从 0 小时开始就有明显的等位基因表达差异，说明其调控出在转录环节。更关键的是，这些 asRS 基因并非随机分布 它们的变异大量富集在RNA 结合蛋白（RBP）结合位点（如 MATR3、FMR1、SUB1）和microRNA 靶区：MATR3 和 FMR1 是已知的 mRNA 稳定因子，变异破坏它们的结合会导致 mRNA 降解加快；而 SUB1 能通过结合 mRNA 延长其存活时间，asRS 变异会削弱这种结合，进而降低 mRNA 丰度。同时，约 2.2% 的 asRS 变异会改变 microRNA 的结合（比如创造或破坏结合位点），比如某个变异让 microRNA 更容易结合到 mRNA 上，直接加速其降解。

为验证这些发现，团队做了三重验证：首先用放线菌素 D（ActD）抑制转录，观察 mRNA 自然降解，结果 74.3% 的 asRS 基因（214 个中 159 个）表现出与 Bru-seq/BruChase-seq 一致的稳定性差异，比如 MCF-7 细胞中的GEN1基因，ActD 处理 8 小时后，其中一个等位基因的 mRNA 量仅剩初始的 30%，而另一个仍有 60%；其次用MapUTR 大规模并行报告基因 assay筛选功能变异，发现 29.04% 的 asRS 变异（106 个 / 365 个）能显著改变 mRNA 丰度，说明它们是真正的 功能性变异 ；最后用CRISPR Prime 编辑将 CDCA7 和 CD151 基因的 asRS 变异精准导入 HEK293T 细胞，发现这些变异确实会改变 mRNA 稳定性，比如 CDCA7 的 T C 变异让 mRNA 存活时间延长，ActD 处理 24 小时后，变异等位基因的 mRNA 量是原始等位基因的 1.8 倍，直接证实这些变异是导致 mRNA 稳定性差异的 元凶 。

图：RNAtracker根据等位基因失衡的潜在机制对基因进行分类

更重要的是，这些 asRS 基因还揭示了疾病的新机制：基因本体（GO）富集分析显示，asRS 基因大量集中在免疫相关通路，比如 先天免疫反应 对革兰氏阳性菌的防御反应 ，以及 mRNA 降解调控 相关通路（如 多聚腺苷酸依赖的 mRNA 降解 ）。通过与全基因组关联研究（GWAS）数据对比，团队发现 asRS 变异在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、1 型糖尿病等免疫疾病的风险位点中显著富集；进一步的转录组关联分析（TWAS）还找到 17 个与疾病强关联的 asRS 基因，比如FAM114A1与过敏性鼻炎在肺组织中关联极强（P=5.41 10⁻⁷ ），该基因的 asRS 变异会导致 mRNA 稳定性降低，进而影响肺部炎症反应；SMG7（一种参与无义介导 mRNA 降解的基因）的变异则与系统性红斑狼疮（全血中 P=7.01 10⁻⁷）和 1 型糖尿病（P=2.53 10⁻⁵）都有关联，其 mRNA 稳定性下降会导致免疫相关蛋白合成异常，加剧自身免疫反应。

这项研究的突破不仅在于发现了 mRNA 稳定性变异与免疫疾病的关联，更在于提供了RNAtracker这一工具 它首次能精准区分 转录调控 和 mRNA 稳定性调控 ，解决了过去基因调控研究的 盲区 。以往研究可能误将 asRS 基因归为转录调控，而 RNAtracker 通过时间序列数据，清晰定位了调控环节。未来，这一工具可用于更多细胞类型和疾病模型，帮助找到更多 隐藏 的稳定性调控变异；同时，针对 asRS 变异的机制，科学家还可开发新疗法，比如设计小分子药物稳定特定 mRNA（如 SMG7 的 mRNA），或修复 RNA 结合蛋白的结合位点，从而治疗相关免疫疾病。

对普通人而言，这项研究也刷新了对 基因变异 的认知：并非所有致病变异都在 影响基因转录 ，有些只是缩短了 mRNA 的 存活时间 。而随着对 mRNA 稳定性调控的深入理解，未来我们或许能通过 延长关键 mRNA 寿命 修复稳定性变异 等方式，为免疫疾病患者带来新的治疗希望。（100yiyao.com）

参考文献：

Huang, E., Fu, T., Zhang, L.et al..Nat Genet (2025). doi：10.1038/s41588-025-02326-8

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