《癌症研究》：山东大学齐鲁医院团队揭示缺氧助力肝癌完成极限求生的新机制！

来源：奇点糕 2025-09-10 10:00

研究团队发现，肝癌肿瘤常见的缺氧环境会通过上调肌酸转运蛋白SLC6A8，驱动肝癌细胞内肌酸大量积累，进而重塑代谢通路，成功拮抗parthanatos，助推肝癌进展。

在细胞世界中，存在着一种名为parthanatos的程序性死亡方式，其名字融合了 PAR （聚ADP核糖，一种死亡信号分子）和 Thanatos （希腊神话中的死神）。

与细胞凋亡、、自噬的通路相互独立，parthanatos是一条由DNA损伤直接触发、由聚ADP核糖聚合酶1（PARP1）蛋白过度激活所执行的 快速死亡通道 ，一旦启动，细胞会因能量货币NAD⁺和ATP的急剧耗竭而崩溃，并最终在凋亡诱导因子（AIF）的驱动下走向瓦解。由于其强大的细胞杀伤潜力，诱导parthanatos已成为领域一个备受关注的方向。

然而，的狡猾之处在于它们总能找到生存的缝隙。

近日，山东大学齐鲁医院李涛、董兆如等人在《癌症研究》期刊上发表的最新论文，揭示了缺氧环境下细胞躲避 死神 追杀的新机制。

研究团队发现，肝癌肿瘤常见的缺氧环境会通过上调肌酸转运蛋白SLC6A8，驱动肝内肌酸大量积累，进而重塑代谢通路，成功拮抗parthanatos，助推肝癌进展。他们描述了一条由SERPINE1 USP10 PKLR构成的信号轴，详细阐释了肌酸如何通过稳定糖酵解关键酶来逆转能量危机，并进一步证实，靶向SLC6A8的抑制剂RGX-202能有效破坏这一保护机制，在体内外均展现出强大的抗肿瘤效果，尤其与仑伐替尼联用时效果更为显著。

肝（HCC）是全球范围内发病率和死亡率极高的之一，其微环境常处于严重缺氧状态。缺氧不仅促进肿瘤增殖和转移，还导致治疗抵抗。

近年来，利用parthanatos整治肿瘤逐渐成为了新趋势。然而，关于肿瘤细胞的parthanatos仍有一个谜团 尽管缺氧本身会引起DNA损伤，但肝癌细胞并没有死于parthanatos，反而蒙受缺氧环境的庇护，过得顺风顺水。

为探索缺氧与parthanatos之间的关系，研究者首先在肝癌细胞系Huh7、Hep3B中验证，缺氧确实诱导了DNA损伤，表现为8-OHdG、 H2AX升高，并伴有PAR聚合物积累，但却未引起细胞死亡。不仅如此，缺氧甚至能缓解由parthanatos诱导剂MNNG引发的细胞死亡。

这一矛盾现象提示，缺氧环境下可能存在某种保护机制，巧妙地劫持了本应导向死亡的信号，使细胞逃避parthanatos。

通过RNA测序并结合TCGA数据库分析，研究者筛选出5个在缺氧和肿瘤进展中可能起关键作用的基因，其中肌酸转运蛋白SLC6A8的上调引起了他们的注意。实验证实，缺氧通过HIF1 直接结合SLC6A8启动子区域，上调其表达，进而促进肌酸摄入。临床样本分析也显示，SLC6A8在肝癌组织中高表达，且与患者预后不良显著相关。

接下来，研究者通过构建SLC6A8敲低细胞株，发现其在缺氧环境下无法有效摄取肌酸，导致细胞增殖、迁移能力下降，parthanatos相关死亡显著增加。外源性补充肌酸只能挽救对照组细胞，而对SLC6A8敲低细胞无效，说明SLC6A8是肌酸发挥保护作用的关键通道。

为进一步探索肌酸如何拮抗parthanatos，研究者进行了代谢组学和功能实验。他们发现，肌酸通过激活MPS1激酶，促进Smad2/3磷酸化，进而上调纤溶酶原激活物抑制因子1（SERPINE1）的表达；SERPINE1与糖酵解关键酶PKLR结合，并招募去泛素化酶USP10形成三元复合物，这一套操作下来有效阻止了PKLR的泛素化降解，导致糖酵解代谢途径增强，维持HCC细胞在缺氧环境下的能量供应。

另外，研究者发现USP10本身具有与PAR结合的结构域，在PAR积累时会被 束缚 ，导致其去泛素化活性下降。而SERPINE1的存在，将USP10从PAR身边解放出来，从而在缺氧环境下 解救 糖酵解过程，抵抗parthanatos引发的能量崩溃。

小鼠实验验证了这一通路的重要性，无论是在皮下移植瘤模型、原发肝癌模型还是人源肿瘤异种移植（PDX）模型中，SLC6A8或SERPINE1的敲低均显著抑制肿瘤生长，而补充外源性肌酸则促进肿瘤进展。

基于上述发现，研究团队将目光投向其临床转化潜力。他们使用了一种名为RGX-202的口服生物可利用小分子抑制剂，其作用正是靶向并抑制SLC6A8的转运活性。实验证实，RGX-202能有效阻断上述通路，降低细胞内肌酸、SERPINE1及PKLR水平。

尤为重要的是，RGX-202与一线药物仑伐替尼联用，在多种小鼠模型（包括PDX）中表现出强大的协同抗肿瘤效应 显著抑制肿瘤生长、降低能量代谢并延长生存期，且该疗效在SLC6A8高表达的肿瘤中尤为显著，为实现治疗提供了清晰的生物标志物。

总之，这项研究不仅揭示了肌酸在肝癌中的 非经典 功能，也开辟了通过靶向代谢干预联合现有药物治疗肝癌的新路径。未来，RGX-202及其联合方案值得在临床试验中进一步验证，尤其是针对SLC6A8高表达的肝癌患者。

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