《自然·医学》：预防乳腺癌复发的药物出现了！科学家发现，抑制自噬和mTOR通路可减少休眠肿瘤细胞存活，三年无复发生存率达100%

乳腺癌是全球最常见的癌症之一，尽管大多数患者在初期得到有效治疗，然而20%至30%的患者在治疗后会因隐匿性微小残留疾病而复发。

微小残留病变中的休眠性弥散肿瘤细胞（DTCs）被认为是乳腺癌复发的根源，这些细胞能够在体内潜伏多年，直到条件合适时重新激活并引发复发。科学家们发现，通过靶向这些休眠肿瘤细胞，或许可以有效阻止乳腺癌的复发。

近日，一篇发表在《自然 医学》的论文提出，一些 老药 可以把这些漏网之鱼逮捕归案！

美国宾夕法尼亚大学的Lewis A. Chodosh、Angela DeMichele等人完成了这项重要研究。他们先是在乳腺癌小鼠实验中发现，使用氯喹抑制细胞自噬或使用雷帕霉素抑制mTOR信号通路，可以破坏休眠肿瘤细胞的苟且偷生之计，延长小鼠肿瘤复发时间，两种方案联合使用效果更好。

随后他们在197名乳腺癌幸存者中展开了临床试验，测试了安全性更优的羟氯喹与依维莫司的治疗可行性。结果显示，羟氯喹与依维莫司联合治疗下，患者的三年无复发生存率达到了100%，休眠肿瘤细胞的清除率也高达87%。

为了解休眠肿瘤细胞（DTCs）的逃跑路线，研究者们在临床前研究阶段给小鼠注射HER2诱导型肿瘤细胞，并通过控制多西环素（Dox）来调节HER2的表达；当多西环素撤除时，HER2表达下调，原发乳腺癌肿瘤消退，肿瘤细胞从增殖状态转为休眠状态。由此得到的小鼠DTCs，其基因表达变化与乳腺癌患者的残余疾病相似，且与复发风险密切相关。

研究者们发现，肿瘤细胞从增殖状态转为休眠状态时，伴随自噬活性的增加。使用基因编辑技术删除Atg5、Atg7、Becn1等自噬关键基因，或者采取针对自噬的药理学抑制，比如长期给予小鼠氯喹（CQ），可以明显抑制DTCs的生存，提高乳腺癌小鼠的无复发生存期。氯喹属于氨基喹啉类药物，能够通过抑制溶酶体的功能（降低酸性环境），阻碍自噬体与溶酶体的融合，从而发挥自噬抑制剂的作用。

除了采用自噬抑制剂，研究者们发现抑制mTOR信号通路也能给DTCs带来生存压力。mTOR通路从多个维度掌管着细胞的生死大权，包括生长、增殖、代谢，以及自噬。虽然观察到DTCs为了生存偷偷略微下调了mTOR通路的活性，但小鼠实验结果显示，通过药理学极大抑制mTOR通路活性，不仅可以抑制乳腺癌细胞的增殖，对于残余下来的DTCs的生存而言也是沉重打击。使用mTOR抑制剂雷帕霉素治疗小鼠时，能够有效减少DTCs的存活并延缓复发。

在进一步的前临床研究中，研究者们通过使用羟氯喹（HCQ）和依维莫司（EVE）来分别抑制自噬和mTOR信号通路。HCQ已被广泛用于治疗自身免疫疾病，并且相较于CQ，HCQ具有更好的安全性，而EVE作为FDA批准的mTOR抑制剂，已用于治疗晚期乳腺癌。通过比较不同治疗方案对DTCs的影响，研究者们发现，单独使用HCQ、EVE以及它们的联合治疗，都能够显著减少DTCs数量，延缓肿瘤复发。

在小鼠模型中，研究者还进一步探讨了治疗持续时间对效果的影响。研究表明，治疗持续时间越长，肿瘤细胞负担减少的效果越明显，特别是在EVE和HCQ的联合治疗组中，随着治疗周期的延长，复发的时间显著延迟。这表明，针对DTCs的治疗效果与药物治疗的持续时间密切相关。

通过这些临床前研究，研究者们证明了靶向DTCs自噬活性和mTOR信号通路的潜力，并为临床转化提供了有力的理论支持。

为了将这些发现应用到临床，研究者们设计并实施了CLEVER临床试验。该试验共招募197名乳腺癌幸存者，且在诊断后5年内，骨髓检测显示存在可检测到的DTCs。试验将患者随机分为四组：一组接受HCQ治疗，另一组接受EVE治疗，还有一组接受HCQ与EVE的联合治疗，最后一组患者在经过3个月观察后，才开始联合治疗。

研究结果表明，HCQ、EVE及两者联合治疗均具有较好的治疗耐受性，且仅有一名患者因毒性反应中断了治疗。经过42个月的中位随访，HCQ、EVE和HCQ+EVE组的3年无复发生存率（RFS）分别为91.7%、92.9%和100%。

在所有接受治疗的患者中，那些成功清除了DTCs的患者，其RFS显著提高。三组中，联合治疗组显示出最高的DTC减少率，达到87%。

这项研究的结果为靶向DTCs的治疗策略提供了有力的证据。研究表明，无论是单独使用HCQ和EVE，还是两者联合使用，都能够有效减少DTCs的数量，并在一定程度上提高RFS。基于这些新发现，靶向DTCs的治疗策略或将成为乳腺癌复发预防的新武器，带来更广阔的临床应用前景。

需要注意的是，HCQ和EVE的联合治疗虽然能够更好地清除DTCs，但其耐受性和副作用也不容忽视，尤其是在联合治疗中，部分患者出现了较为明显的毒性反应。因此，未来需要进行更大规模的随机对照试验，以进一步验证这些治疗策略的有效性，并优化治疗方案，减轻副作用。

参考文献：

DeMichele, A., Clark, A.S., Shea, E. et al.Targeting dormant tumor cells to prevent recurrent breast cancer: a randomized phase 2 trial.Nat Med(2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03877-3