突破胰腺癌腹膜转移困境！J Control Release：红细胞外泌体携双药协同，为治疗提供安全有效新策略

突破胰腺癌腹膜转移困境！J Control Release：红细胞外泌体携双药协同，为治疗提供安全有效新策略

来源：100医药网 2025-09-24 14:20

研究显示，红细胞外泌体递送KRAS反义寡核苷酸与RIG-I激动剂，可协同激活抗肿瘤免疫，抑制胰腺癌生长及腹膜转移，且在非人灵长类中安全耐受。

因恶性程度高、早期难，尤其发生腹膜转移后治疗手段匮乏，一直是临床抗癌领域的 硬骨头 。其中，胰腺导管腺癌（PDAC）占胰腺癌绝大多数，超90%存在KRAS突变，这会持续激活促肿瘤信号通路；同时，25%-50%患者会出现腹膜转移，现有、治疗对这类晚期患者效果有限。

近日，J Control Release发表一项突破性研究Safety and efficacy of KRAS antisense oligonucleotides and RIG-I agonists delivered by extracellular vesicles for pancreatic cancer peritoneal metastasis treatment为PDAC腹膜转移治疗带来新方向。

该研究核心是构建了以红细胞来源外泌体（RBCEVs）为载体的联合治疗策略，同时递送KRAS靶向反义寡核苷酸（ASO）与RIG-I激动剂（immRNA）。RBCEVs因无核无线粒体DNA、免疫原性低、易大量获取，且能高效保护并递送核酸药物到靶细胞，成为理想载体。

研究证实，RBCEVs加载KRAS ASO和immRNA后，其粒径、形态无明显变化，仅zeta电位略有升高，且加载效率高；无论是人类PDAC细胞（如KRAS G12D突变的AsPC-1、G12V突变的CaPAN-1），还是小鼠PDAC细胞（包括免疫治疗抵抗的 冷肿瘤 6419c5），都能高效摄取载药RBCEVs。其中，KRAS ASO可特异性敲低对应突变型KRAS（如人类G12D选ASO2、G12V选ASO3，小鼠G12D选ASO4），而immRNA能激活RIG-I通路，二者协同上调DDX58（RIG-I编码基因）、IRF7、IFN- / 等免疫相关分子，显著抑制增殖，且对人外周血单个核细胞无明显细胞毒性。

图1 外泌体介导的KRAS反义寡核苷酸与immRNA递送可在体外抑制胰腺癌细胞生长

在患者来源胰腺癌细胞类器官（PC-PDOs）中，该策略同样有效。载药RBCEVs能穿透类器官并递送药物，不仅显著降低KRAS mRNA表达，还协同激活RIG-I通路；CCK-8实验显示联合治疗可抑制类器官活力，且类器官上清能激活A549-IFN报告细胞的荧光信号，证实其可诱导免疫原性细胞死亡，为临床转化提供了重要依据。

为验证体内疗效，研究构建了PDAC腹膜转移小鼠模型（腹腔注射6419c5-Luc细胞）。结果显示，腹腔注射载药RBCEVs后，药物可在肿瘤和胰腺中富集（1小时即达较高水平，48小时仍可检测），且主要被和免疫细胞（尤其是巨噬细胞）摄取。联合治疗组在第12天即可将肿瘤降至检测不到的水平，显著优于单药治疗；同时，小鼠无明显体重下降，胰腺肿瘤质量减轻，肿瘤组织中细胞凋亡增加，且肿瘤微环境中CD45+免疫细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞浸润增多，M1/M2巨噬细胞比例升高，激活的Granzyme B+CD8+T细胞数量增加，证实治疗可重塑免疫抑制微环境。剂量依赖性实验进一步显示，10-40mg/kg载药RBCEVs可剂量依赖性清除肿瘤，且高剂量组小鼠生存期显著延长，2-3周内无小鼠因转移死亡。

图2 外泌体递送Kras反义寡核苷酸与immRNA可抑制胰腺癌腹膜转移进展

图3 外泌体递送Kras反义寡核苷酸与immRNA可诱导针对侵袭性冷肿瘤的强效抗效应

安全性是临床转化的关键。研究在6只恒河猴中开展毒性实验，按体表面积换算给予5mg/kg载药RBCEVs（对应小鼠20mg/kg剂量）。7天观察期内，猴子体重、体温、行为均无异常，血常规（红细胞、白细胞、血小板等）、血生化（肝肾功能、血脂、血糖等）指标均在正常范围；死后解剖显示肝、脾、胰腺、肾等关键器官无免疫浸润或结构损伤，血清中TNF- 、IL-6、IFN- 等炎症因子及CRP水平与对照组无差异，证实该策略在非人灵长类中安全耐受。

这项研究既解决了KRAS突变难靶向、PDAC免疫抑制微环境的临床难题，又借助RBCEVs实现了药物的安全高效递送，为胰腺癌腹膜转移治疗提供了可转化的新方案。随着后续临床前研究的深入，这一策略有望早日进入临床，为晚期胰腺癌患者带来生存希望。（100yiyao.com）

参考文献：

Nguyen TTT, Dang XTT, Phung CD, et al. Safety and efficacy of KRAS antisense oligonucleotides and RIG-I agonists delivered by extracellular vesicles for pancreatic cancer peritoneal metastasis treatment.J Control Release. Published online September 16, 2025. doi:10.1016/j.jconrel.2025.114239

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