Nature子刊:同济大学戈宝学团队等揭示结核杆菌通过增强Treg细胞抑制功能,促进自身存活 |
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来源:生物世界 2025-10-13 12:58
该研究首次揭示了结核杆菌通过分泌代谢产物亚油酸,上调 Treg 细胞的 CTLA-4 表达来抑制宿主抗结核免疫的新机制,为开发抗结核新型疫苗和药物提供了全新靶点和策略。2025 年 10 月 6 日,2025 年诺贝尔生理学或医学奖揭晓,授予了Mary Brunkow、Fred Ramsdell、坂口志文,他们发现并定义了调节性 T 细胞(Treg 细胞),开创了 Treg 细胞介导的外周耐受这一新领域。
Treg 细胞是免疫系统中的 安全卫士 ,通过抑制其他免疫细胞的过度活化,防止免疫系统攻击自身组织、造成损伤。然而,在杆菌(Mycobacterium tuberculosis,Mtb)感染期间,Treg 细胞却帮了倒忙,它们会数量增加,并抑制了本该清除结核杆菌的 T 细胞介导的免疫反应。但结核杆菌是否主动参与这一过程,目前尚不清楚。
2025 年 10 月 10 日,同济大学附属上海市肺科医院戈宝学、杨华、季哲及中国医学科学院北京协和医学院孙义成研究员作为共同通讯作者(程红玉、李沈芝、刘红洁、闫玫漪、王晶香为共同第一作者),在 Nature 子刊Nature Microbiology上发表题为:Mycobacterium tuberculosis-derived linoleic acid increases regulatory T cell function to promote bacterial survival within macrophages的研究论文。
该研究首次揭示了结核杆菌通过分泌代谢产物亚油酸,上调Treg 细胞的CTLA-4表达来抑制宿主抗结核免疫的新机制,为开发抗结核新型疫苗和药物提供了全新靶点和策略。
这项最新研究揭示,结核杆菌并非被动地躲避免疫系统,而是主动地分泌一种代谢物来 劫持 宿主的免疫调节机制,从而创造利于自己生存的细胞内环境。
研究团队利用全基因组突变体文库,证明了结核杆菌Rv1272c(一种 ATP 结合盒转运蛋白)在低氧条件下(人体内的结核病灶环境)表达增加,这个蛋白的功能是增加卵磷脂(lecithin)的摄取。然后,结核杆菌利用卵磷脂来生产并释放一种脂肪酸 亚油酸(Linoleic acid),促进自身在体内的存活。
研究团队进一步发现,受感染的巨噬细胞会释放亚油酸,这些亚油酸会作用到另一类关键的免疫细胞 Treg 细胞上。亚油酸与 Treg 细胞上的钙离子转运体 ATP2a3 相互作用,这促进了线粒体相关内质网的形成,导致钙离子(Ca ⁺)从内质网(ER)大量流入线粒体,造成内质网中的钙离子不足。内质网钙不足会触发 钙库操纵性钙内流(SOCE) ,使细胞质内的钙离子浓度整体升高。
升高的细胞质钙离子水平,激活了钙依赖性的过程,促使更多的CTLA-4免疫检查点分子从细胞内部转运到 Treg 细胞表面。CTLA-4 是 T 细胞的一个免疫 刹车 分子。Treg 细胞表面的 CTLA-4 越多,其抑制免疫反应的能力就越强。被强化抑制的免疫反应使得巨噬细胞无法有效产生杀菌的活性氧(ROS),最终让结核杆菌在巨噬细胞内安然存活。
结核杆菌增强 Treg 的抑制功能,以实现免疫逃逸
总的来说,这项研究发现,结核杆菌会 喂 给免疫细胞一种特殊的 脂肪信号 ,让负责刹车的免疫细胞(Treg 细胞)踩下更重的刹车,从而瘫痪整个免疫系统的抗感染能力,让自己成功 潜伏 。
这项研究揭示了病原体生存的新策略,明确了结核杆菌通过分泌特定代谢物(亚油酸)直接远程操控宿主免疫细胞的信号通路,这是一个非常主动和精妙的免疫逃逸机制。该研究提供了结核病新的治疗靶点(Rv1272c、亚油酸、ATP2a3、CTLA-4),针对性设计药物,有望打破结核杆菌的免疫抑制,为开发新的结核病治疗方案提供了全新的思路。
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