理性引领抗肿瘤药物研发

　　因为疾病的难治性和临床需求的迫切性，抗肿瘤药物一直是创新药研发的热点。特别是在近几年，国内外各大制药企业都加大了抗肿瘤药物研发的投入，一些原本非肿瘤药物领域的企业也加入了这个行列，他们通过并购、合作等办法扩充自身的肿瘤产品线。

　　据统计，国外公司在2010年进入临床试验的肿瘤药物化合物大约是2005年的2.5倍；国家食品药品监管局（SFDA）受理抗肿瘤创新药申报量占所有创新药比例，从2005年的10%左右上升到2010年的近40%。无论是国产新药，还是进口新药申报数量都出现倍增。在国家重大新药创制专项中，申报的候选化合物也有近60%为抗肿瘤药物。

　　传统的细胞毒类药物（可非特异性地阻断细胞分裂从而引起细胞死亡），在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞，具有与治疗相关的毒性，甚至可能缩短患者寿命。因此，研究开发可选择性杀伤或抑制肿瘤细胞新作用机制的抗肿瘤药物成为众多研究者的目标。

　　在过去10年里，肿瘤领域另一个突出的研究进展是对生物标志物的确定及其诊断试剂的开发利用，使得在某些肿瘤领域对病人进行分层筛选和个体化治疗成为现实。自从他莫昔芬定位于治疗雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌以来，目前已经有15个抗肿瘤药物被批准用于特定的人群，包括21个生物标志物。仅在2011年，FDA批准的新药中就有3个是针对肿瘤特定亚组人群的：Adcetris被批准用于CD30表达的何杰金氏病治疗；Xalkori用于ALK阳性的NSCLC；Zelboraf用于BRAFV600E突变的黑色素瘤。而且估计目前有超过80%的抗肿瘤药物其临床试验都会伴随着生物标志物的探索研究。

　　由于有了生物标志物的鉴定，医生可以依靠诊断技术为患者选择最有效的药物。NSCLC可能是目前研究进展最为迅速的领域，根据其分子病理学特征，临床现已明确鉴定了几个独立的亚组人群及其治疗：（1）EGFR突变人群，首选针对EGFR靶点的TKI（包括吉非替尼、厄洛替尼等）进行治疗；（2）EGFR耐药突变人群（包括T790M），则推荐用针对EGFR/HER2双靶点的TKI，或c-Met联合第一、第二代的EGFRTKI进行治疗；（3）K-ras突变人群，推荐用MAPK和AKT/PI3K抑制剂联合治疗；（4)EML4-ALK阳性人群，推荐用ALK抑制剂治疗。也有一些研究提示，针对不同靶点联合给药有可能克服耐药，并带来优于单药的效果。

　　在对基础生物学的复杂条件尚不清楚的情况下过早开发药物，可能使得我们不能选择最有可能从治疗中获益的人群而致使研究失败。抗血管生成药物从上个世纪70年代提出相关理论以来人们研究了很久，也期待了很久，但成功的产品却不多。一些药物在临床前观察到高的活性，在临床上观察到一些疗效突出的病例，但在大型Ⅲ期研究中结果却让人失望。针对同样靶点的药物在同一治疗领域，有的成功，有的失败。例如，目前肺癌领域抗血管生成药物仅有贝伐单抗取得成功。索拉非尼在肝癌、肾癌领域取得成功，但在其他领域却坏消息频传，舒尼替尼、凡德他尼等也是如此。这提示并非所有肿瘤血管都是一样的，且不同肿瘤的肿瘤内皮细胞也存在分子差异。也有可能是因为尚未找到有效的生物标志物，未能筛选出获益优势人群，总体疗效结果被无效人群稀释了。总之，针对VEGF靶点的药物研究似乎还有很长的路要走。

　　综上，在过去10年里，抗肿瘤药物成为创新药研究最为活跃的领域。分子靶向药物研发呈“爆炸式”地增长，至少有数百个药物正在研发中，可以想象在未来5~10年，肿瘤药物市场将相当“拥挤”；更多的竞争可能导致单个药物的市场份额低于预期，而且因为竞争，临床试验病例入组更难；因为要求证实生存获益，试验的周期更长；因为新的药物不断上市，标准治疗更改，购买对照药的费用更加昂贵，这些都会增加开发的成本，使利润空间进一步缩小。此外，由于新药价格过于昂贵，医疗财政支出负担加大，政府可能进行价格调控；管理部门可能提高技术门槛，避免过多的无差别的同类药物重复申报，来自国家的资助也会减少。以上种种商业因素、临床因素、法规因素都可能使得肿瘤药物的财富泡沫破灭。因此，在今后的抗肿瘤药物开发立项中，需要更多的冷静和理性，应当充分评估所面临的环境和自身的实力，评估投入和产出比，找准目标和定位。