药品上市后研究须得到足够重视

　　日前，国家食品药品监督管理局安监司药品警戒与评价处和药品评价中心在北京召集众多专家召开了《药品再评价管理办法》（以下简称《办法》）起草联席讨论会，与会专家就《办法》起草中遇到的问题进行了充分的讨论，并逐条对《办法》征求意见稿进行了修改、完善。讨论中，专家们表示，作为药品再评价体系中重要内容的药品上市后研究，必须得到足够重视。

　　作用大，安全合理用药所系

　　1887年在英国上市的非那西丁，在造成2000多人严重的肾损害、500多人死亡后，到1953年才引起人们的警觉，随着深入研究，1959年终于证实其不良反应，1974年对其采取管制措施。1957年上市的反应停，在导致了12000名出生缺陷儿之后，其不良反应在1961年被人们发现。

　　全国政协委员、中国中医研究院基础理论研究所所长吕爱平教授连续多年在全国政协会议上提交提案，希望能够在我国尽快建立完善的药品上市后研究体系。他说，上面的例子说明，药品上市前研究具有局限性，一些药品只有在上市后其一些特性才逐渐显现，这就决定了药品上市并不意味着对药品的评价已经结束，而是意味着更加重要的上市后研究必须立即展开。新药上市前研究存在局限性，如试验病例少、研究时间短、试验对象年龄范围窄、用药对象条件控制严和目的单纯等，使发生率较低的、需要较长时间应用才能发现的或迟发的药物不良反应、药物相互作用等均未能发现，对药品的安全性和有效性评价不充分。另外，新药审批制度也有其局限性，对于一些不可预见性的因素，如人种、性别、年龄的差异，药品上市前的临床受试者与上市后人群应用者的差异，用药方法与剂量、药物相互作用等，在新药上市前难以断定，因此药品上市后，应对其不断地进行上市后研究。

　　吕爱平还指出，从长期疗效、最佳适应证和治疗人群、最佳给药方案、用药指南的制度等方面来看，对药品进行上市后的研究也是必不可少的。例如磺酰脲素原本用于治疗糖尿病，通过在临床应用后发现，忌合用噻嗪类药物，否则降糖效果会下降；克尿噻原来的适应证是治疗Ⅰ、Ⅱ期高血压，临床应用后发现，对Ⅲ、Ⅳ期高血压也有较好疗效。这说明一些药物临床疗效、适应证等的扩展也是药品上市研究的重要内容。

　　起步晚，整体水平不乐观

　　吕爱平介绍说，我国药品上市后研究起步很晚，主要围绕药品的淘汰工作、新药试生产期临床试验工作、药品不良反应监测工作和药品临床评价工作这4个方面展开。

　　资料显示，我国药品上市后研究现状不容乐观。我国相关部门曾对自1985年《药品管理法》实施以来至2001年底药品上市后评价的现状及存在的问题进行调研，该调研通过检索1985年？2001年的所有中文文献，并对所有检索到的药品上市后评价文献进行质量评价进行。

　　化学药品上市后评价检索情况表明，17年中，所有的上市后评价文献共4030篇，涉及855个品种，主要以抗感染类药物、心血管系统及消化系统药品为主，分别占25％、20％、10％。评价方法有临床试验、药物流行病学、药物经济学方法。其中临床试验方法为主，占90％。药品上市后评价使用的样本量多在50？100例之间，占整个文献的40％，5000例以上的大样本仅有18篇，占0.47％。Ⅰ级和Ⅱ级质量文献极少，只占5．61％。

　　部分中药的上市后评价检索情况表明，由于中药品种繁杂，检索选择了《国家基本药物目录》中的部分品种255个(包括内科、外科、妇科、外用等)进行调研，结果是从1985年1月？2002年9月，255个品种中仅有136个品种(占53．3％)检索到文献。有119个药品未检索到任何研究报告。研究文献质量较差，低质量研究占99．8％。

　　总体分析情况显示，药品上市后研究论文质量较低，设计、方法和统计不够规范，研究目的混杂，结果的可信度和利用价值较低。

　　此外，国内有关人员对药品上市后研究认知程度调查则表明，共调查109家药品生产企业的156人、87家医院的224人，有27．43％人认为所有的药品都是安全有效的，对药品的潜在的安全性问题缺乏了解；95％左右的被调查者认为有必要进行药品上市后评价；超过90％的被调查者认为我国药品上市后评价的现状不容乐观。

　　欠规范，相关法规不健全

　　虽然2007年4月17日，国务院办公厅就在《关于印发国家食品药品安全“十一五”规划的通知》中提出，制定实施《药品再评价管理办法》，制订配套的技术规范与指南，对已上市药品分期分批开展再评价研究；建立并完善上市后药品监测、预警、应急、撤市、淘汰的风险管理长效机制。但据北京大学临床研究所一位不愿透露姓名的专家及一位从事药品上市后研究的有关专家介绍，我国药品上市后研究仍欠规范目前面临法规不健全甚至缺位的境地。

　　专家介绍说，我国2001年《药品管理法》第三十三条规定：“国务院药品监督管理部门组织药学、医学和其他技术人员对新药进行审评，对已经批准生产的药品进行再评价。”从《药品管理法》的规定看，再评价与新药审评应该具有相当的地位和作用。但从国家食品药品监督管理部门的立法管理上看却有天壤之别：自国家食品药品监督管理局成立以来，有关新药审评的法规已经修改了多次，从1999年的《新药审批办法》到2002年的《药品注册管理办法》(试行)，从2005年的《药品注册管理办法》再到2007年的新《药品注册管理办法》，而有关药品再评价的专门法规却一直未能发布。

　　从1985年的《药品管理法》到2001年的新修订《药品管理法》，涉及药品上市后研究的规定仍只有原则性的一条，而基于循证评价理念的药品上市后再评价，以及为再评价提供主要依据的药品上市后临床研究却没能在《药品管理法》中得到较为详尽的体现。这说明目前我国对药品上市后评价的重视程度仍不够，对药品上市后评价的认识仍停留在依赖专家经验进行评价的初级阶段。尽管在建国后数十年来这一评价模式为保障我国人民的用药安全起到了积极作用，但是随着我国上市的创新药品越来越多，而可借鉴的国外资料却越来越少，在这种情况下，有限的专家经验已经不能充分保障人民用药的安全与有效。

　　再评价法律法规的缺位必然会导致药品上市后临床研究监管的不到位。在行政许可理念深入人心的今天，如果没有相应法律法规的支持，就不可能从行政角度改变目前的监管现状。

　　此外，北京大学临床药物研究所一位专家对目前我国药物上市后Ⅳ期临床试验长期处于法规缺位状态深有体会。据他介绍，国外的Ⅳ期临床试验是一个较宽概念，泛指药品上市后的临床研究阶段。我国《药品注册管理办法》规定的Ⅳ期临床试验的概念与目的虽然已经基本与国际接轨，但由于规定得太过具体（如第四十条规定：“药物临床试验应当在批准后3年内实施”），反而导致在研究对象、研究目的及病例数等方面与国外的Ⅳ期临床试验存在差距。

　　从立法目的看，设立新药安全性监测期与开展新药上市后研究的安全性研究目的是一致的。但是，监测期内需要完成何种程度的Ⅳ期临床试验、监测期内的安全性研究等是否需要药品上市后监管部门的监管以及注册管理部门与上市后监管部门之间如何协作等问题，并未在《药品注册管理办法》中进行规定。

　　再注册与Ⅳ期临床试验《药品注册管理办法》规定各省、自治区、直辖市(食品)药品监督管理部门需要完成大量药品再注册具体工作，同时第一百二十六条规定：“未按照要求完成Ⅳ期临床试验的不予再注册。”但是省级食品药品监督管理局如何采信企业提交的Ⅳ期临床试验资料，在评价资料时是否需要国家药品上市后监管部门的协作以及如何与国家药品上市后监管部门协作等，并未在《药品注册管理办法》中规定。

　　求完善，需多方通力协作

　　吕爱平介绍说，支持体系是药品上市后评价的实施主体，是药品上市后评价的实施保证。药品不良反应监测机构、临床评价机构、学术专业机构、企业均是药品上市后评价支持体系组成部分。药品不良反应监测机构涵盖的范围很广，如国家药品不良反应监测中心、各省（区、市）药品不良反应监测中心、各医疗机构的药品不良反应监测组织。这些机构可为政府服务、为医疗机构服务、为公众服务。临床评价机构重点指医院，是临床数据的主要来源。学术专业机构是学科领先院校、研究单位。企业是药品的生产商，更是上市后评价的主体，应时刻跟踪和评价本企业上市药品的安全性和疗效，及时将信息传递给医生和公众。但目前，国内药品上市后研究存在着主体分散，各自为政的状况，企业与专业机构之间缺乏统一的沟通机制，针对同一问题的反复低水平研究普遍存在，浪费大量人力物力，而一些需要各方协作进行的大规模上市后研究，却因为力量无法集中而无法开展。

　　药品上市后评价信息体系是上市后评价的基础，也是上市后评价的服务体系。高质量的数据是上市后评价的基石。该类数据包括病例报告数据库、药品上市前数据库、各种相关文献数据库、各国政府数据库和其他数据库。病例报告数据主要是指通过自发报告收集的数据。如我国药品不良反应监测中心的数据库、世界卫生组织和其他国家的病例报告数据库。其他数据库是医疗机构等建设的数据医药网新闻