PNAS:揭示DNA修复与人类罕见神经退行性疾病之间的神秘关系

来源：原创网站2022-01-29 16:56

弗朗西斯克里克研究所等机构的科学家通过研究拼凑出了导致AOA2的遗传和分子变化，相关研究成果可能有助于开发AOA2的新治疗方法。

2022年1月29日/100医学网bion/-编码Senataxin的SETX基因突变可能与动眼神经失用症2(AOA2)和肌萎缩侧索硬化4(ALS4)的共济失调有关。近日，在国际期刊《PNAS》发表的一篇题为《整合基因组与转录本：部分分析师揭示动眼神经失用症2型共济失调基因组不稳定的机制》的研究报告中，来自Francis Crick Institute等机构的科学家通过研究拼凑出导致AOA2的遗传和分子变化，相关研究成果可能有助于开发AOA2的新治疗方法。

图为DNA的双螺旋结构。

图片：NHGRI

AOA2是一种罕见的进行性神经退行性疾病，通常发生在7-25岁之间。它会导致肌肉和眼睛运动问题，也是身体残疾的主要原因。AOA2是由SETX基因突变诱导的，这将影响Senataxin酶的产生。由于Senataxin对修复DNA损伤和维持基因组稳定非常重要，因此该酶在不能正常发挥功能时的确切机制仍不清楚。

在这份报告中，研究人员分析了来自AOA2患者的细胞的全基因组，还对人类和小鼠细胞系的全基因组进行了测序，这些细胞系被遗传修饰以去除SETX基因(从而使它们不能产生Senataxin酶)。在复制和转录过程中，一些DNA序列会被复制，在这两种情况下，分子都需要沿着DNA移动。这些转录和复制机器发生碰撞的情况并不少见，这可能会中止这一过程，导致DNA中形成环状结构，即R环。

研究人员发现，Senataxin在去除这些环结构中起着重要作用，从而使转录和DNA复制能够正确地继续进行。塞纳塔辛可以通过熔化R环来做到这一点，这样它就不再能阻碍这些必要的过程。没有塞纳他辛，DNA损伤会累积，细胞会变得不稳定而死亡。研究员Radhakrishnan Kanagaraj教授表示，细胞有很多方法可以修复转录和复制过程中遇到的障碍，但当细胞无法产生Senataxin时，就必须依靠其他方法来增加复制过程中DNA受损或出错的几率。

图片：https://www.pnas.org/content/119/4/e2114314119

虽然塞纳他辛在疾病发生过程中的重要性已经被研究人员确定了一段时间，但本研究首次对来自患者的细胞进行全基因组分析，证明缺乏正常功能的塞纳他辛可能影响DNA复制和转录。研究人员指出，其他神经系统疾病，包括ALS、震颤-共济失调综合征、常染色体显性遗传的近端脊髓性肌萎缩症和Charcot-Marie-Tooth病，都与SETX基因突变有关，因此研究人员将在后续研究中进一步分析SETX基因与疾病发生的关系。

综上所述，本研究结果表明转录压力可能是染色体脆性和与SETX突变相关的AOA2的重要促成因素。(100yiyao.com 100医疗网)

原始来源：

Radhakrishnan Kanagaraj，Richard Mitter，Theodoros Kantidakis等人，《国家科学院院刊》(2022年)。doi 336010 . 1073/PNAS . 19999 . 19999999996

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