过敏:据透露 靶向抑制凝血系统可作为一种潜在的治疗肺部ⅱ型炎症疾病

来源：分子细胞卓越中心，2022年2月1日10:10

近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)研究员孙兵团队与上海交通大学附属瑞金医院研究人员合作，发表了题为《凝血酶切割IL-33并调节IL-33激活的过敏性肺部感染》的变态反应研究论文。随着社会的发展，哮喘已经成为一种常见的肺部疾病。

近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与研究所)研究员孙兵团队与上海交通大学附属瑞金医院研究人员合作，发表了题为《凝血酶切割IL-33并调节IL-33激活的过敏性肺部感染》的变态反应研究论文。

随着社会的发展，它已经成为一种常见的肺部慢性炎症性疾病，严重影响着成千上万人的生活。Th2细胞(Th2)和ILC2细胞(ILC2)在这种型炎症反应的发生中起着重要作用。过敏原的蛋白酶活性除了介导以Th2细胞为主的过敏反应外，还可导致上皮细胞损伤，释放IL-33、IL-25、TSLP等预警信号，可快速激活微环境中的IL-C2细胞等多种免疫细胞，增强气道炎症和肺组织损伤。作为一种重要的细胞因子，白细胞介素-33在上皮和内皮细胞核中组成型表达。当细胞受损或坏死时，内源性IL-33以具有生物活性的全长形式从细胞核中释放出来。全长IL-33在组织微环境中被蛋白酶切割成含有C端IL-1样细胞因子结构域的各种成熟形式，这些成熟形式的活性比全长形式高约10-30倍。

在过敏原介导的肺损伤过程中，凝血酶原与其他凝血因子一起渗出血管，进一步被激活为成熟的凝血酶。通过将游离纤维蛋白原水解成不溶性沉积纤维蛋白，凝血酶原介导凝血并参与肺组织修复和后期纤维化形成。临床上，凝血酶与哮喘和过敏性鼻炎高度相关。同时，一些抗血栓药物，即凝血酶的直接和间接抑制剂，已有报道对哮喘有治疗作用，提示在哮喘等肺部炎症性疾病中，凝血系统与IL-C2细胞介导的II型炎症反应可能有更密切的关系。研究发现，哮喘患者血浆凝血酶水平高于健康人，且凝血酶水平与过敏患者外周血单个核细胞(PBMC)中ILC2的数量和功能呈正相关。低分子肝素(LMWH)是凝血酶的间接抑制剂，通过抑制IL-33的成熟和激活，可以抑制木瓜蛋白酶或真菌诱导的II型免疫反应。通过对潜在凝血酶蛋白酶切割位点的分析验证，证实IL-33可在特定氨基酸位点(人48R和106R)被凝血酶直接切割，生成具有较高生物活性的成熟形式。凝血酶的直接抑制剂比伐卢定可以抑制II型小鼠的各种肺部炎症模型，如HDM和OVA诱导的肺部过敏模型。

该研究揭示了凝血酶调节IL-33成熟、促进IL-C2细胞介导的II型炎症反应的新机制，提出了以凝血酶为药物靶点的可能性，即通过抑制凝血酶来控制IL-33的活性和IL-C2细胞介导的炎症反应，为临床治疗提供了新的理论依据和治疗策略。(100yiyao.com)

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