JITC:湘雅医院团队首次全面揭示抗生素与免疫相关不良事件的关系

来源：奇点蛋糕2022-02-14 17:54

检查点抑制剂(ICIs)在临床上的应用逐渐扩大，但也可能导致一系列免疫相关不良事件(irAEs)。目前已有重症irAEs如心肌炎、肺炎、结肠炎的报道。免疫相关毒性限制了ICIs的应用。全面了解ICIs治疗引起的irAEs对控制免疫治疗的获益/风险比非常重要。先前的研究表明，抗生素的使用与接受ICI治疗的患者的腹泻有关。

检查点抑制剂(ICIs)在临床上的应用逐渐扩大，但也可能导致一系列免疫相关不良事件(irAEs)。目前已有重症irAEs如心肌炎、肺炎、结肠炎的报道。免疫相关毒性限制了ICIs的应用。全面了解ICIs治疗引起的irAEs对控制免疫治疗的获益/风险比非常重要。

先前的研究表明，使用ICI与接受ICI治疗的患者腹泻和结肠炎的高风险相关[7-8]。然而，不清楚使用irAEs是否会导致其他器官的发生。

近日，中南大学湘雅医院肖恩教授、刘虹教授研究团队与美国得克萨斯大学麦戈文医学院健康科学中心韩冷教授研究团队在《癌症免疫学杂志》上联合发表重要研究成果[9]。

研究团队分析了多种来源的数据，首次全面论证了irAEs的发生与PD-1/PD-L1抑制剂治疗之间的相关性。结果表明，应仔细评估PD-1/PD-L1抑制剂的使用，以避免irAEs风险的增加。

接下来，让我们看看研究人员是如何得出这个结论的。

首先，研究团队回顾性分析了中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院2017-2020年接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的767例患者。患者被分为两组：不使用抗生素的患者和使用抗生素的患者。通过多变量logistic回归分析，他们发现抗生素的使用增加了所有癌症患者发生irAEs的风险(p=1.9310-3)。然而，这种显著的相关性可能与肺癌患者的最大样本量有关(p=1.9310-3)。

考虑到一些癌症患者在出现irAEs时会接受抗生素治疗，研究团队进一步探讨了在首次ICI治疗(ICI前)前3个月内接受抗生素治疗与irAEs之间的相关性。研究发现，与ICI组相似，ICI前组发生irAEs的风险也显著增加(p=0.03)。irAEs的亚组分析显示，使用抗生素的患者患肺炎和甲状腺irAEs的风险更高。此外，不同水平的irAEs与抗生素的使用显著相关。

为了充分探索抗生素使用和irAEs之间的关系，研究小组分析了两个全球药物警戒数据库(FAERS和VigiBase)中的数据。研究小组从FAERS下载了38，705名接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者的安全性报告。其中，肺癌患者18321例(47.3%)，肺癌患者5688例(14.7%)。628名患者(6.8%)接受了抗生素治疗。

分析发现，在泛癌分析中，抗生素的使用与irAEs风险较高相关(p=2.8710-4)，在肺癌(p=1.6210-5)和胰腺癌(p=6.0910-6)患者中，抗生素的使用与irAEs风险显著相关。

在VigiBase数据库中，检索了25，122例接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者的安全性报告。其中，肺癌患者13594例(54.1%)，肺癌患者4244例(16.9%)。158例(4.6%)患者在治疗中使用了抗生素。分析证明了使用抗生素与肺癌患者发生irAEs风险增加之间的相关性(p=0.05)。

综上所述，基于FAERS和VigiBase的分析表明，对于肺癌患者来说，使用抗生素与更高的irAEs风险相关，这与研究团队对住院患者的回顾性分析结果一致。

随后，研究团队根据发生的位置将IRES分为12个器官/系统亚组，并分析了肺部感染患者抗生素使用和器官特异性IRES之间的关系

FAERS数据库中的数据显示，接受抗生素治疗的肺癌患者在泌尿系统(p=1.0910-3)、肝胆(p=0.04)、血液和淋巴系统(p=1.5210-7)、呼吸系统、胸部和纵隔(P=1.76 10-4)的IRES风险显著。

分析VigiBase数据库后发现，接受抗生素治疗的肺癌患者呼吸系统、胸部和纵隔(p=0.02)以及血液和淋巴系统(P=3.67 10-10)发生iraes的风险增加。值得注意的是，肺炎在呼吸系统、胸部和纵隔irAEs中占主要比例。

进一步分析表明，肺炎的发病率与使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的肺癌患者的抗生素使用显著相关。此外，血液和淋巴系统irAEs如血小板减少症、中性粒细胞减少症的风险也会增加。这些结果证明，在使用抗生素后接受ICIs治疗的肺癌患者中，irAEs的风险增加，尤其是免疫相关肺炎。

考虑到抗生素的使用会降低微生物多样性，研究团队分析了微生物多样性与已报道的irAEs相关因素(TMB、TCR多样性、中性粒细胞等)之间的关系。)以及与T细胞活化、中性粒细胞活化、嗜酸性粒细胞和炎症相关的途径。

在许多癌症中，已经发现微生物多样性和irAEs相关因子/途径之间存在负相关。在微生物多样性与基因表达的相关性分析中，显著相关的基因主要富集于中性粒细胞激活和T细胞激活途径。这一结果与之前中性粒细胞活化和/或T细胞活化参与irAEs的研究一致。