世界上第一个T细胞受体(TCR)疗法！CHMP推荐批准Kimmtrak:治疗转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)！

ImmTAC

2022年1月27日/Bion/-Immunocore率先开发了一种新型的T细胞受体(TCR)双特异性免疫疗法，用于治疗包括癌症、传染病和性疾病在内的多种疾病。最近，该公司宣布，欧洲药品管理局(EMA)的人类药物产品委员会(CHMP)已发布积极的审查意见，建议批准Kimmtrak(tebentafusp-tebn，IMCgp100):用于治疗HLA-A*02:01阳性的不可切除或转移性葡萄膜(mUM)的成年患者。Kimmtrak的上市许可申请(MAA)通过加速评估进行审查。如果CHMP确定该药物从公共卫生的角度来看具有重大意义，并代表治疗创新，它将被授予加速评估的资格。

CHMP的意见将提交给欧盟委员会(EC)进行审查，欧盟委员会通常会在2个月内做出最终审查决定。如果获得批准，Kimmtrak将成为欧洲第一种T细胞受体(TCR)疗法，也是第一种也是唯一一种用于不可切除或转移性UM患者的疗法。

美国法规方面，Kimmtrak于2022年1月获批：用于治疗HLA-A*02:01阳性不可切除或转移性葡萄膜(mUM)的成年患者。值得一提的是，Kimmtrak的获批创造了多个第一：(FDA批准的首个TCR疗法；(FDA批准的第一个治疗实体瘤的双特异性T细胞适配器；(3)第一个也是唯一一个被批准用于治疗不可切除或转移性肿瘤的疗法。

葡萄膜(UM)是一种高侵袭性和毁灭性的疾病，存活率低，历史上曾导致许多患者在转移后一年内死亡。转移患者的预后很差，几十年来情况没有明显变化。

Kimmtrak的上市代表着转移性葡萄膜(mUC)治疗模式的重大变化，这是这些侵袭性癌症患者第一次有了希望。在第三阶段，Kimmtrak治疗显示了具有统计学意义和临床意义的总生存期(OS)益处：与研究人员选择的方案相比，死亡风险降低了49%(HR=0.51)，中位OS为近22个月。

Kimmtrak的活性药物成分是tebentafusp，这是一种新的双特异性蛋白，由可溶性TCR和抗CD3免疫效应结构域融合而成。Tebentafusp被设计为特异性靶向gp100，一种在黑素细胞和细胞中表达的谱系抗原。Tebentafusp是第一个使用Immucore的ImmTAC技术平台开发的分子，旨在重定向和激活T细胞，以识别和杀死细胞。此前，tebentafusp被美国授予突破性药物资格(BTD)、快速通道资格(FTD)和孤儿药资格(ODD)，被英国授予早期获取药物计划(EAMS)下的突破性创新药物资格(PIM)。

葡萄(来源：springernature.com)

欧盟的美国和CHMP批准的Kimmtrak的正面审查意见均基于随机3期IMCgp100-202(NCT03070392)的强疗效数据。该试验在之前未接受治疗的患有mUM的患者中进行，并评估了替苯他福司作为单一疗法的疗效和安全性。按照233601的比例，共有378名患者被随机分配到替苯他福司(研究组)或研究人员选择的治疗方案(对照组)。在本研究中，研究者选择的治疗方案包括：达卡巴嗪、抗CTLA-4疗法Yervoy(ipilimumab，Yi Pliem Ma)、抗PD-1疗法Keytruda (Creida，通用名：pembrolizumab，Pabolizumab)。研究的主要终点是总生存期(OS)。

在最终的实验分析中，该研究达到了主要疗效终点：与研究人员选择的治疗方案(82% Keytruda，12% Yervoy和6% dacarbazine)相比，tebentafusp单药治疗在临床和统计学上显示出显著的生存优势：显著延长了总生存时间(OS)并降低了49%的死亡风险(HR=0.51[95%]p <0.0001)。替苯他福司治疗组的1年总生存率为73.2%，研究人员选择的组为58.5%。此外，与研究人员选择的方案相比，tebentafusp治疗显著降低了27%的疾病进展或死亡风险(PFS)(HR=0.73)。在本研究中，与治疗相关的不良事件是可控的，并且符合提出的作用机制。

tebentafusp治疗的2期和3期mums的临床数据(点击图片查看大图)

Immunocore的核心技术是ImmTAC(抗肿瘤免疫刺激单克隆T细胞受体)，这是一种新型的双特异性生物大分子，由工程T细胞受体(TCR)和抗CD3 scFv组成。其中，改造后的TCR能特异性识别并结合肿瘤细胞表面的抗原肽-人白细胞抗原复合物(pHLA)，亲和力显著提高(比抗原抗体亲和力高9倍)，而抗CD30单链抗体能吸引并募集肿瘤细胞周围的T细胞，激活T细胞发挥杀伤作用。