Nat Commun:临床前研究成功开发并验证三合一BAFF CAR用于治疗B细胞癌

2022年2月27日/Bion/-在一项新的研究中，来自凯斯西储大学和大学附属医院Cederman癌症中心的研究人员开发了一种新的嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法(CAR-T ),用于B细胞癌症。这种方法可以使癌细胞表面的靶抗原增加3倍，有望大大降低目前仅用CD19的CAR-T细胞疗法(以下简称CD19 CAR-T)中抗原逃逸的可能性。相关研究成果近日发表在《自然通讯》杂志上，标题为“一种基于baff配体的car-t细胞，靶向三种受体和多种b细胞癌症”。

论文作者、凯斯西储大学的Reshmi Parameswaran博士说：“癌细胞很狡猾。癌细胞脱落CD19抗原，突然变成CD19阴性，所以对CD19 CAR-T细胞治疗没有反应。因此，确定备选目标策略和汽车设计是非常必要的。通过我们开发的名为BAFF CAR-T细胞的CD19 CAR-T细胞，我们希望即使失去一个受体，其他受体也可以发挥作用。此外，不表达CD19但表达BAFF受体的癌细胞也可以成为靶点，比如多发性骨髓瘤。”

由这些作者开发的B细胞激活剂(BAFF)CAR-T细胞产品特异性结合三种受体-BAFF-R、BCMA和TACI -中的每一种，而不是仅结合其中一种，因此提供了更多的治疗选择。这三种受体中至少有两种存在于几乎所有的B细胞癌中，一些癌症表达所有三种受体。他们的实验结果表明，BAFF CAR-T细胞可以有效杀死多种B细胞癌症。

用BAFF-CAR通过不同的表达方法构建CAR-T细胞。图片来自自然通讯，2022，doi :10.1038/s 41467-021-27853-w。

梅斯瓦兰博士说，“我们发现这些BAFF CAR-T细胞在靶向各种B细胞癌表达的三种BAFF受体(BAFF-R、BCMA和TACI)方面既有功能又有特异性。我们已经在套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和急性淋巴细胞异种移植的小鼠模型上，在体外和体内证实了BAFF CAR-T细胞的强烈细胞毒性。”

在未来几周内，这些作者将与他们的合作伙伴Luminary Therapeutics一起向美国美国食品药品监督管理局(FDA)提交研究新药(IND)的申请，希望在未来几个月内开始对非霍奇金淋巴瘤患者进行BAFF CAR-T细胞治疗。扩增BAFF CAR-T细胞的研究工作进展顺利。正在大学附属医院塞德曼癌症中心韦斯利免疫治疗中心和凯斯西储大学国家中心联合运营的细胞治疗实验室现场进行。这种最先进的细胞制造设备可以快速、低成本地生产CAR-T细胞。

Meswaran博士自2008年以来一直致力于BAFF应用的研究，并一直认为BAFF配体蛋白具有用作CAR-T细胞的潜力。她欠斯坦格森博士，凯斯西储大学凯斯综合癌症中心代理主任，凯斯西储大学医学院院长。“当他看到我时，他总是问‘你的生意怎么样了？请做吧，帕拉梅斯瓦兰，这很重要。”这些话给了我鼓励。病例综合肿瘤中心当时给了我一些试点资金做这个项目。幸运的是，当我们尝试时，它成功了。”

由于BAFF CAR-T细胞基于一种配体蛋白，而不仅仅是单个抗体片段，因此它可以靶向癌细胞表面的所有BAFF受体。Parameswaran博士说，“这是它的优势——它是一种基于配体的汽车，可以针对三种受体，所以它不只是针对单一目标。”

她说，BAFF CAR-T细胞还有其他明显的优势。与CD19 CAR-T细胞产物同时杀死早期B细胞和成熟B细胞不同，BAFF CAR-T细胞会放过早期B细胞，因为它们不表达BAFF受体。她说，“在接受CD19 CAR-T细胞治疗的患者中，有B细胞再生障碍，因此B细胞被耗尽。有了BAFF CAR，早期的B细胞不会被杀死，这些早期的B细胞可以很容易的补充成熟的B细胞。我们真的没有想到在CD19治疗中观察到的B细胞发育不全。”

Parameswaran博士表示，由于这一早期成功，凯斯西储大学已经与制药公司Luminary Therapeutics签署了独家许可协议，其中包括独家许可一种新的BAFF靶标用于构建CAR-T细胞的权利。Luminary Therapeutics Company在本文概述的BAFF CAR-T细胞的非病毒转座子递送方法方面具有特殊专长。

她说，“目前，CAR-T细胞的产生主要是通过病毒将外源基因转导到原代人类T细胞中来实现的。然而，自从近10年前转座子介导的基因治疗首次应用于人类以来，有十几项正在进行或已经完成，这支持了基于转座子的递送系统作为基因转移的安全稳定的替代方案，其效率等于或高于病毒转导。”