科学转化医学；挑战实体瘤 Tmod细胞疗法来了！有效杀死肿瘤细胞 对健康细胞无害

来源：医药魔方2022-03-11 21:28

CAR-T细胞治疗肿瘤的主要挑战之一是很难准确区分肿瘤和健康组织，尤其是几乎没有肿瘤特异性抗原的实体瘤。CEACAM5基因产物——癌胚抗原(CEA)是结直肠癌的一个有吸引力的靶点，因为它在几乎所有的结直肠癌中都高度表达，但在大多数健康成人组织中表达有限。然而，高活性的CEA靶向实验疗法被报道有毒副作用，会导致严重的结肠炎，因为CEA在正常的肠上皮细胞中。

CAR-T细胞治疗肿瘤的主要挑战之一是很难准确区分肿瘤和健康组织，尤其是几乎没有特异性抗原的实体瘤。CEACAM5基因产物——癌胚抗原(CEA)是结直肠癌的一个有吸引力的靶点，因为它在几乎所有的结直肠癌中都高度表达，但在大多数健康成人组织中表达有限。然而，高活性的CEA靶向实验治疗被报道具有毒副作用，会导致严重的结肠炎，因为CEA在正常的肠上皮细胞上表达。

为了解决这些问题，研究人员开发了模块化T细胞(Tmod)，将靶向CEA的CAR与靶向人类白细胞抗原(HLA)- A*02的阻断剂模块结合起来。研究表明，CEA Tmod可在体内外选择性杀伤HLA-A*02阴性癌细胞，避免伤害表达HLA-A*02的正常细胞。相关结果发表在《科学转化医学》上。这些数据表明，双受体系统如Tmod可用于选择性和安全地靶向细胞和正常组织中表达的抗原。

具体来说，Tmod细胞包括靶向CEA的CAR和靶向HLA-A*02的blocker模块。CEA不仅在肿瘤细胞中高度表达，而且在健康组织中也高度表达。HLA-A*02阻断剂可以阻止CAR介导的对所有HLA-A*02表达细胞(包括健康细胞)的杀伤。然而，在HLA-A*02杂合性缺失的肿瘤细胞中，阻断剂不再被激活，从而允许CEA特异性CAR介导细胞杀伤。

体外研究表明，CEA Tmod细胞的敏感性相当于对照CEA TCR-T细胞的敏感性。但与TCR-T不同，CEA Tmod细胞只能根据阻断剂抗原的表达来区分CEA A*02。而TCR对A*02细胞没有选择性。

研究人员还在与T细胞疗法相关的更复杂的体外功能分析中测试了CEA Tmod细胞。他们发现这种细胞具有良好的可逆激活能力。另外，它有好的A*02？而A*02细胞，只杀死A*02？靶细胞，而传统的CEA特异性CAR-T将杀死两种靶细胞。

体内研究进一步验证了体外实验的结果。数据显示CEA Tmod只摧毁了A*02？肿瘤移植物，传统的CEA CAR-T，对A*02和A*02的杀伤没有区别？肿瘤移植。该实验还测试了TCR-T细胞。正如体外观察到的，CEA Tmod细胞与TCR-T细胞一样有效，但后者破坏了A*02移植物。(100yiyao.com)

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