新见解！苯丙酮尿症mRNA替代疗法的研究进展

来源：100医疗网原创2022-04-20 1:41

这种疗法可以消除对限制性饮食的依赖，这可以通过恢复苯丙氨酸代谢和降低血浆中毒性苯丙氨酸的水平，从而降低任何不良事件的风险，对PKU患者的生活产生有益的影响。

苯丙酮尿症(PKU)是一种由苯丙氨酸代谢异常引起的常染色体隐性遗传病。PKU是由苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因突变引起的，该基因编码一种肝脏酶，负责将饮食中的苯丙氨酸分解为酪氨酸(Tyr)，酪氨酸是多巴胺、肾上腺素或去甲肾上腺素等神经递质合成的关键前体。

PKU是苯丙氨酸(Phe)代谢不足导致的先天性错误。苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因突变是该病的主要原因，表现为血浆和脑等器官中苯丙氨酸蓄积增加，导致不可逆的智力残疾。

PAH是一种同源四聚体蛋白，需要辅因子四氢生物蝶呤(BH4)的催化活性才能发挥作用。BH4的缺陷也会发展成轻度PKU。在这些轻度PKU中，口服盐酸KUVAN的合成形式)可以在限制苯丙氨酸饮食的支持下使循环苯丙氨酸水平正常化。对于经典的PKU，唯一批准的药物是聚乙二醇酶(Palynziq)；但是和剂量不方便，副作用大有关。

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最近，Arcturus Treatment Company在《分子治疗3360核酸杂志》上发表了一篇题为“苯基丙酮尿症mRNA替代疗法的发展”的文章。这些研究数据为一种新的PKU mRNA替代疗法提供了理论依据。

在这里，研究人员提出了一种独特的方法来治疗PKU缺乏症，使用信使RNA替代疗法。编码人PAH的全长信使RNA (HPAH)被封装在我们专有的脂质纳米颗粒LUNAR中，并被递送到Pahenu2小鼠模型，该模型携带小鼠PAH基因的错义突变。

携带这种错义突变的动物将在血浆中出现高苯丙氨酸血症和低酪氨酸血症，这是PKU的两个常见临床特征。研究人员发现，静脉注射LUNAR-hPAH mRNA可以在Pahenu2小鼠模型中产生高水平的肝细胞hPAH蛋白，恢复Phe代谢。

重复给药后血浆苯丙氨酸的药效学

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在这里，研究人员的数据支持一种新的PAH mRNA替代疗法作为治疗PKU的有利方法。这种疗法可以消除对限制性饮食的依赖，这可以通过恢复苯丙氨酸代谢和降低血浆中毒性苯丙氨酸的水平，从而降低任何不良事件的风险，对PKU患者的生活产生有益的影响。

参考

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