四川大学陈冲团队阐明表观遗传基因KMT2C缺失促进小细胞肺癌远处转移的分子机制

小细胞肺癌

小细胞肺癌(Small cell lung cancer，SCLC)是最具侵袭性的肺癌类型，约75%的SCLC在被发现时已有远处转移，称为广泛期，其5年生存率不到10%。自20世纪80年代以来，含铂双药一直是小细胞肺癌的一线化疗药物，但约80%的患者在治疗后一年内会出现远处转移和进展。因此，目前小细胞肺癌的研究和治疗形势十分严峻，迫切需要探索小细胞肺癌转移的机制，并以此为基础开发新的有效的治疗策略，这对提高小细胞肺癌的防治效果具有重要意义。

华西医院生物治疗国家重点实验室陈冲教授团队在Nature Cancer Journal发表了题为：KMT2C药物通过DNMT 3A介导的表观遗传重编程促进小细胞肺癌转移的研究论文。

该研究阐明了组蛋白甲基转移酶KMT2C缺失通过组蛋白-DNA协同低甲基化促进小细胞肺癌远处转移的表观遗传学机制，为小细胞肺癌患者提供了新的治疗靶点和策略。

鉴于小细胞肺癌临床样本的稀缺，陈冲教授的团队创造了一种新型的小细胞肺癌动物模型，即利用肺器官培养、基因编辑和原位移植等技术构建了一种具有明确驱动基因的初级、原位小细胞肺癌小鼠模型。该模型与临床患者的病理特征和基因表达高度相似，表现出广泛的侵袭和转移能力。

研究团队基于SCLC模型，通过单细胞测序和临床大数据协同分析，构建了SCLC转移的分子通路，发现KMT2C是一个关键的SCLC转移基因。KMT2C又称MLL3，是组蛋白H3第4位的赖氨酸1-和2-甲基转移酶。

在这项研究中，团队发现KMT2C的表达沿着SCLC的转移路径逐渐下调，在远处转移的SCLC患者中存在更高频率的突变。利用动物模型，研究小组还证明了KMT2C敲除显著促进了SCLC的进展和远处转移。

此外，研究团队利用多组学分析和体内功能验证实验，深入分析了SCLC中KMT2C缺失及其下游调控基因引起的表观遗传重塑。发现KMT2C的缺失可以影响SCLC中下游DNMT3A的表达。KMT2C的缺失通过下调DNMT3A，进而上调MEIS/HOX基因，导致DNA甲基化水平下降，最终对小细胞肺癌的恶性转移起到促进作用。因此，KMT2C缺失的SCLC也表现出显著的DNA低甲基化。S-腺苷甲硫氨酸(SAM)是DNA和组蛋白甲基转移酶的共同底物，可以提高KMT2C缺失的SCLC中DNA和组蛋白的甲基化水平，从而显著抑制肿瘤的进展和转移。

本研究鉴定了表观遗传学基因KMT2C为一个新的与小细胞肺癌转移相关的重要基因，并阐明了其缺失通过下调DNMT3A在SCLC细胞中形成组蛋白-DNA协同低甲基化的表观遗传学机制，为此类恶性肿瘤的临床干预提供了理论依据。

图1: KMT2C缺失通过组蛋白和DNA表观遗传重塑促进SCLC转移。KMT2C的缺失下调H3K4的甲基化水平，从而抑制下游基因DNMT3A的表达，而DNMT3A的下调导致DNA甲基化水平降低，进而上调其下游基因MEIS/HOX的表达，促进SCLC的发生、发展和转移。

本研究的科学意义和创新之处在于：

1)研究团队利用肺器官培养、基因编辑和原位移植技术，构建了具有初级、原位和清晰驱动基因的SCLC小鼠模型。

2)研究团队通过单细胞组学技术、多表观遗传学协同分析平台、临床大数据分析和体内外功能实验，发现KMT2C是与SCLC转移相关的关键基因。

KMT2C的缺失直接下调DNMT3A，导致组蛋白-DNA协同性低甲基化，并重新编程SCLC细胞的表观遗传学，从而导致细胞凋亡。

4)说明SAM可以作为KMT2C突变SCLC患者新的治疗方案，抑制肿瘤转移的发生和恶性进展。

研究团队期望KMT2C作为一种新的分子标记，为小细胞肺癌患者的临床诊断提供重要参考。也有望将SAM作为一种新的治疗手段，提高KMT2C突变患者的生存时间和生活质量。此外，团队自主构建的新型SCLC小鼠模型也将广泛应用于SCLC的基础和转化研究。

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