EMBO杂志:揭示了ZDHHC18介导的cGAS棕榈酰化修饰抑制先天免疫的分子机制

GMP-AMP合成酶(cGAS)是一种双链DNA(dsDNA)传感蛋白，在病原体核酸诱导的强先天免疫反应中起着重要的生物学作用。当cGAS感知到微生物病原体dsDNA的入侵时，ATP和GTP被催化合成2:2 cGAS/DNA复合物形式的环状二核苷酸cGAMP，生成的cGAMP通过STING-TBK1-IRF3信号轴介导I型干扰素的诱导，从而触发自然免疫反应。

许多研究认为，cGAS活性的变化与先天免疫反应沉默(cGAS过度抑制)和自身免疫性疾病(cGAS过度激活)的发生密切相关。因此，cGAS活性必须得到良好的调节，以防止过度抑制(导致先天免疫反应沉默和病原体入侵)和过度激活(可能导致自身免疫或慢性炎症疾病)。尹航团队发现棕榈酰基转移酶ZDHHC18可以通过棕榈酰化cGAS的C474位点抑制cGAS与DNA的结合和2:2 cGAS/DNA复合物的形成，从而抑制cGAS的过度激活，这为负调控cGAS的生物活性提供了新的研究策略。但仅靠实验无法从分子水平阐明棕榈酰化如何调控cGAS的活性。

为了揭示棕榈酰化调节cGAS活性的分子机制，李国辉团队对野生型和棕榈酰化的2:2 cGAS-DNA复合物进行了大规模的理论计算研究，发现cGAS的C474棕榈酰化导致了E481侧链的明显反转，E481原本与K479相互作用，与R339和H444相互作用，从而加强了S329-L354。这些相互作用的变化使得R236、R255、K327、S329、K347、R349、K350、R353、L354位于远离DNA a1的单体B上，通过削弱233602cGAS-DNA复合物中DNA的桥作用，降低两个133601 cGAS-DNA复合物之间的二聚化程度，最终抑制过量的cGAS。本研究发现cGAS的棕榈酰化修饰是一种新的先天免疫反应抑制机制，为抗病毒和自身免疫性疾病的药物开发提供了潜在的靶点。

相关结果近日发表在《EMBO日报》上，标题为zdhhc18负调控cgas通过棕榈酰化介导的体内免疫。相关工作得到了国家、国家重点研发项目的支持。d计划和其他项目。

大连化工学院揭示ZDHHC18介导的cGAS棕榈酰化修饰抑制先天免疫的分子机制