细胞死亡分化:早老素基因突变通过减少铁死亡促进神经变性

来源：100医疗网原创2022-04-29 14336054

虽然斑块在病理学上定义了阿尔茨海默病(AD)，但这种多肽在诱导神经变性中的因果作用仍有争议。

虽然斑块在病理学上定义了阿尔茨海默病(AD)，但这种多肽在诱导神经变性中的因果作用仍有争议。家族性阿尔茨海默病(FAD)是一种侵袭性常染色体显性遗传病，由早老素(PS)1、PS2或淀粉样蛋白(A，A)前体蛋白(APP)的突变引起，这些突变都与A的产生有关

PS是分泌酶的催化亚单位，分解APP形成。突变倾向于使APP的切割倾向于形成42和43个氨基酸的更长和更不可溶的A，而不是更可溶的40个氨基酸的多肽。

尽管PS突变对42/40比率增加的影响已被强调为神经变性毒性的特征，但体外对138个家族性PS突变的系统分析表明，42/40比率并未持续增加。更令人信服的是，这些突变中的90%降低了它们的活性，导致A 40和A 42产量的减少，正如在其他几项研究中观察到的那样。这与疾病发病时功能丧失的机制一致，并不奇怪，因为散布在早老素基因各处的200多个突变都是通过共同的功能获得的，致病的可能性很小。

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最近，墨尔本大学的研究人员在《细胞死亡分化》杂志上发表了一篇题为“家族性阿尔茨海默病存在突变导致的选择性铁毒性脆弱性”的文章。本研究证明早老素基因突变可能通过减少铁死亡促进神经退行性变，对疾病矫正治疗具有重要意义。

早老素1和2的突变(PS1和PS2)导致常染色体显性家族性阿尔茨海默病(FAD)。由于新皮质铁负荷预测了阿尔茨海默病(ad)的进展，铁死亡被认为是AD神经变性的一种机制。

研究人员发现，早老素的缺失明显使许多类型的细胞对铁死亡敏感，但不会导致细胞凋亡。早老素的FAD突变同样使细胞对铁死亡敏感。早老素促进Gpx4的表达，gp x4是一种硒蛋白检查点酶，通过抑制致命的过氧化氢自由基的膜繁殖来防止铁死亡。

由于LRP8是硒蛋白P的摄取受体，早老素分泌酶的活性可以将Notch-1切割成信号LRP8，然后通过调节细胞内硒的供应来控制Gpx4的表达。因此，Se的摄取被早老素Fad的突变破坏，从而抑制Gpx4的表达。

分泌酶功能丧失引起铁死亡应激的机制

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总的来说，这项研究表明，不管A，早老素突变可能促进神经变性，这可能是或可能不是额外的毒性损伤。因此，挽救铁死亡的药物，如铁螯合剂、脑可及性硒疗法(不依赖于SELENOP)、谷胱甘肽前体和自由基清除剂，可能具有治疗AD的潜力。(100yiyao.com)

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