高/夏冰清 上海药物研究所等 揭示奥米克隆为什么更“温和”

2021年12月，新冠肺炎的奥米克隆突变株席卷全球，迅速成为几乎所有国家的主要流行株。目前，中国还面临着奥米克隆引起的病例激增和外溢风险增加的双重考验。世界卫生组织将在南非发现的新冠肺炎变异菌株Omicron定义为第五大最令人担忧的变异菌株。变异后的奥米克隆具有传染性强、免疫逃逸能力强、致病性温和三大特点。临床数据显示，感染奥米克隆的患者死亡率、住院率和重症监护率明显低于感染其他新冠肺炎变异体的患者。奥米克隆传播能力和免疫逃逸能力的增强与其刺突蛋白中突变数目的急剧增加密切相关。然而，奥米克隆致病性下降的原因尚未得到解释。

新冠肺炎包膜蛋白(2-E)是新型冠状病毒中最小的结构蛋白，由于研究较少，也被称为最神秘的蛋白。在前期的研究工作中，联合研究组证明了2-E蛋白形成酸敏感阳离子通道，可以杀死敏感细胞，诱导炎症因子的分泌，是病毒的关键致病因子。在这项研究中，团队分析和比较了所有新冠肺炎突变体的自发突变，发现在2-E通道跨膜区的顶端存在一个高频自发突变T9I:在Omicron的四个家系(BA.1，BA.1，BA.2，BA.3)中，突变频率大于99.59%。相应地，在其他早期突变株中，T9I的突变频率分别为(0.17%)、(0.01%)、(0.11%)和(0.06%)。基于此，团队通过科学实验，从通道活性、细胞杀伤和炎症能力、病毒水平等方面，系统观察了该突变蛋白的基本性质以及病毒释放与致病性的相关性。

结果表明，与野生型通道相比，突变体T9I显著改变了包膜蛋白2-E通道的功能性质：1)野生型通道只允许钾、钠、钙等带正电荷的阳离子透过，而突变体通道的阳离子选择性消失，带负电荷的阴离子(氯离子)则被允许透过；2)野生型通道对酸敏感，而突变型通道的酸敏感性降低。结合之前的研究，研究团队推测突变T9I导致的阴阳离子选择性消失，有助于缓解病毒野生型通道导致的细胞和细胞器离子稳态失衡，减轻细胞损伤和炎症反应。另一方面，酸敏感性的降低会削弱溶酶体脱酸。已知溶酶体脱酸是细胞释放新冠肺炎的重要机制，因此这种变化可能会削弱病毒释放。研究团队随后在细胞水平进行了验证性实验，证实T9I突变确实显著降低了通道的细胞杀伤和炎症效应，显著降低了新冠肺炎的拷贝，减弱了病毒的释放，这与通道功能的变化是一致的。

综上所述，奥米克隆的高频自发突变T9I改变了包膜蛋白2-E通道的基本性质，降低了其作为致病因子攻击宿主的细胞杀伤和炎症能力，减弱了病毒的释放，首次从分子水平上为新冠肺炎奥米克隆突变株相对温和的致病性提供了可能的解释。