《自然》子刊:浙江大学徐团队鉴定出首个非经典CGA

浙江大学徐实验室在Nature Cell Biology journal在线发表了一篇研究论文，题目是：一个非规范的cgas-sting-perk通路促进衰老和器官纤维化的关键翻译程序。

本研究确定了一条在物种进化中非常古老的cGAS-STING信号通路，揭示了cGAS-STING-PERK-eIF2通路控制蛋白质合成的特异而独特的分子机制和生物学功能，阐明了其在细胞衰老和肺、肾器官纤维化中的关键生理功能。

许在实验室的初步研究发现，cGAS-STING信号的激活可以导致eIF2 S51位点的显著磷酸化，抑制cap依赖性mRNA的翻译过程。还发现该功能在不同物种中高度保守，并且不依赖于经典STING复合体的关键激酶TBK1和信号蛋白IRF3。然后，作者通过在细胞和动物水平上研究遗传学和生物化学，仔细确定了第一个非经典的cGAS-STING信号通路：cGAS-STING-PERK-eIF2。

在机制上，STING与cGAMP结合后，通过其在内质网膜中的羧基端结构域与位于细胞质中的PERK激酶结构域相互作用，直接促进其激活。这一机制独立于内质网应激过程和自噬过程。STING-PERK-eIF2信号在内质网中被快速激活，这与高尔基体中经典的STING-TBK1-IRF3信号平行，但时间上明显更早。在功能上，cGAS-STING-PERK-eIF2通路的激活在细胞整体水平上显著抑制了mRNA的翻译，但特异性地促进了一些炎症和存活相关蛋白的合成。通过科学、遗传学和药理学的方法，作者发现对这种非经典的cGAS-STING通路的干预可以显著改善损伤引起的细胞衰老和肺、肾器官的纤维化过程，揭示了cGAS-STING-PERK-eIF2是控制细胞衰老和器官纤维化的关键信号通路，对该通路的干预在器官纤维化的治疗中具有重要的临床价值。