气管内注射小核酸药物: LNA修饰的反义寡核苷酸诱导小鼠肺成纤维细胞基因沉默

来源：100医疗网原创2022-09-13 10336033

反义寡核苷酸(ASO)治疗药物通常长度为16-20个核苷酸，由化学修饰的核苷酸组成，位于DNA中心部分的两侧，主要由硫代磷酸酯连接。

反义寡核苷酸(ASO)治疗药物通常长度为16-20个核苷酸，由化学修饰的核苷酸组成，位于DNA中心部分的两侧，主要由硫代磷酸酯连接。当notch ASO通过沃森-克里克碱基对与靶RNA序列特异性结合时，中心DNA区域形成DNA/RNA杂交体，触发核糖核酸酶H1切割RNA链。

肺是一个复杂的器官，具有不同的细胞类型和功能。反义寡核苷酸(ASO)已在肺中进行了研究，但由于缺乏适当的分析方法，确定它们在每种细胞类型中的有效性一直是一个挑战。

图片来源： https://doi.org/10.1093/nar/gkac630

最近，来自麻省大学医学院的研究人员在《核酸研究》杂志上发表了题为“图内施用LNA Gap Mer反义寡核苷酸诱导小鼠体内强有力的基因沉默”的文章。e肺成纤维细胞，证实肺成纤维细胞与ASO作为治疗药物具有良好的一致性。

在这项研究中，研究人员使用了三种不同的方法来研究不同细胞类型的沉默效应。首先，研究人员使用谱系标记在流式细胞仪中识别细胞类型，并检测ASO诱导的细胞表面蛋白CD47或CD98的沉默。

其次，研究人员使用单细胞RNA测序(scRNA-seq)来测量不同细胞类型的沉默效果。本研究首次使用scRNA-seq来衡量寡核苷酸治疗的效果。在这两种方法中，成纤维细胞对ASOS的局部递送最敏感，内皮细胞也显著沉默。

第三，通过沉默主要在成纤维细胞中表达的两个靶基因Mfap4和Adam33，研究人员证实了成纤维细胞中的强沉默具有广泛的适用性。在这项研究中，使用了一种独立的方法来证明气管内给予LNA加普莫ASOS有效地诱导了肺成纤维细胞的基因沉默。ASO诱导的成纤维细胞基因沉默是持续的，单次给药后持续4-8周。

气管内注射靶向MALAT1的LNA裂解物ASO后小鼠肺组织的ScRNA-seq分析

图片来源： https://doi.org/10.1093/nar/gkac630

需要进一步的研究来揭示在肺成纤维细胞中观察到的强烈基因沉默背后的机制。细胞摄取和细胞内转运共同控制ASO的生产性摄取。发现蛋白质影响间隙、细胞膜和细胞中的ASO活性。

然而，需要更多的研究来了解ASO特定细胞类型的行为。除了在此研究的LNA Gapmer ASO，其他支架也需要系统研究，包括完全修饰的siRNAs。这些努力有助于理解这些机制和扩大寡核苷酸治疗的应用。

总之，这项研究的结果表明，通过关注肺成纤维细胞基因表达的调节，努力开发肺ASO疗法将最大限度地取得成功。(100yiyao.com 100医疗网)

参考

Minwook Shin等人气管内给予LNA gapmer反义寡核苷酸诱导小鼠肺成纤维细胞中强烈的基因沉默。核酸研究2022年8月26日；50(15):8418-8430.doi: 10.1093/nar/gkac630。

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