科学:出生后对神经回路缺陷的早期干预实际上可以延缓亨廷顿舞蹈症

来源：100医疗网原创2022-09-27 17:51

认识到在表达mHTT的胚胎中观察到的变化影响了由神经元活动调节的过程，研究人员在一项新的研究中假设，这些变化应该伴随着皮质回路生理学的变化。

神经退行性疾病通常出现在中年或更晚，即使是孕期基因突变所致。亨廷顿氏病(HD)就是一个例子：它是由编码亨廷顿蛋白(HTT)的基因突变引起的。作为一种支架蛋白，HTT因其在细胞内和沿神经元轴突运输各种分子的作用而广为人知。尽管突变HTT(mHTT)影响了大脑发育的初始阶段——从神经元祖细胞的分裂到形成大脑皮层的神经元的迁移，但大脑非常擅长补偿，以至于需要几十年才能出现明显的疾病症状。神经心理学测试和神经影像学可以区分无症状的HD突变携带者，但仍然很难将早期分子缺陷与晚年生活中的功能障碍联系起来。然而，小鼠研究表明，无论是表达mHTT还是消除野生型(WT)HTT，出生后仅2至3周就足以使小鼠出现后来HD病理的标志性特征，这表明异常发育有助于该病的发生。这促使人们提出这样一个问题：对这些功能障碍的抵抗是否可以防止这种疾病的后期发生。

认识到在表达mHTT的胚胎中观察到的变化会影响由神经元活动调节的过程，法国格勒诺布尔-阿尔卑斯大学的研究人员在一项新的研究中假设，这些变化应该伴随着皮层回路生理学的变化。然后他们试图纠正这些早期功能障碍，看看它是否会推迟HD模型中HD相关疾病的发生。相关研究成果发表在2022年9月23日的《科学》杂志上，题目是《治疗小鼠早期出生后回路缺陷延迟亨廷顿舞蹈症发病和病理》。

这些作者记录了出生后前三周HD小鼠模型中皮层神经元的电活动。他们发现，兴奋性神经元在出生后第一周出现兴奋性突触传递短暂减少；他们比正常人更兴奋，树突比正常人更短，更简单。在出生后的第二周结束时，HD小鼠的大脑可以自行纠正这些缺陷。然后他们研究了野生型HTT的缺失是否导致了这些缺陷(HD小鼠有一个突变等位基因和一个正常等位基因，所以野生型HTT的剂量占了一半)。野生型HTT缺陷小鼠的皮质神经元表现出类似但更持久的缺陷，这表明野生型HTT的缺失是有害的，HD中的补偿机制需要HTT。

虽然HD小鼠的大脑会在出生后第二周恢复到正常水平，但它们在后来仍然会患上这种疾病，这表明在出生后的几天内就已经建立了成人神经生理学的关键基础。因此，这些作者试图在出生后的第一周纠正谷氨酸缺乏症。他们用Cx516治疗年轻的HD小鼠，CX 516是一种AMPA药物，可以增加可以结合谷氨酸盐的AMPA受体的反应性，并发现它可以恢复年轻的HD小鼠的树突分枝和感觉运动功能。出生后不久给予的CX516治疗防止了HD小鼠出现他们在未治疗的成年小鼠中观察到的感觉、运动和认知行为缺陷。另一方面，CX516对野生型小鼠有有害影响：发育中的大脑似乎对太多或太少的突触活动敏感。磁共振成像显示，成年HD小鼠的纹状体、皮质、海马和小脑的相对体积异常，但CX516治疗的HD小鼠的脑形态正常。

出生后立即治疗出生缺陷可以延缓成年后HD的发生。图片来自Science，2022，doi :10.1126/Science . abq 5011。

综上所述，围产期神经回路活动的暂时减少或增加对大脑结构和功能的影响可能在动物成年之前不会变得明显。这项新研究的结果表明，早期治疗HD突变携带者可能能够改变这种疾病的进程。(100yiyao.com)

参考资料：

Barbara Yael Braz等人。科学，2022，doi :10.1126/science . abq 5011。

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