JCI:中国科学家发现肺癌骨转移新机制！

骨是最常见的转移目标部位。骨转移除了死亡率高，还会对患者造成身体上的折磨，包括疼痛和骨折，大大降低了患者的[1-3]。然而，肺癌骨转移的调控机制尚不清楚。

由于骨组织具有不同于其他软组织的特点，肿瘤向其转移的调控机制也具有一定的特点[4]。

在肿瘤骨转移过程中，肿瘤细胞首先通过分泌细胞因子促进破骨细胞成熟。随后，破骨细胞通过破坏骨基质，从骨基质中释放大量促进肿瘤生长的细胞因子。破骨细胞作为肿瘤细胞骨转移的重要帮凶，与肿瘤细胞形成恶性循环，在肺癌骨转移中起关键作用[5-7]。

以往的研究普遍认为破骨细胞通过破骨细胞的功能间接参与肿瘤骨转移。但是，破骨细胞能否直接作用于癌细胞，目前还不清楚。因此，进一步阐明破骨细胞与肺癌细胞的相互作用机制，从而为肺癌骨转移提供新的治疗靶点，具有重要的临床意义。

近日，中国科学院上海营养与健康研究所胡教授、上海市胸科医院博士和上海市第十人民医院研究员合作，在《临床调查杂志》上发表了肺癌骨转移机制和治疗策略的重要研究成果[8]。

研究团队证实，肺癌通过诱导破骨细胞分泌白细胞介素-19(IL-19)，作用于肺癌细胞表面的白细胞介素受体20亚单位B (IL-20 Rb)，促进肺癌细胞的增殖和骨转移。这一发现为肺癌骨转移的治疗提供了新的思路。

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接下来，我们来看看这个研究是如何进行的。

首先，研究人员利用单细胞克隆技术在体外筛选出一系列具有不同骨转移能力的肺癌细胞系，将具有高骨转移能力的肺癌细胞注射到小鼠体内形成肿瘤。

研究人员通过对骨转移能力高低的细胞系转录组进行测序，发现IL20RB在骨转移能力高的肺癌细胞系中高表达。此外，研究人员还在肺癌患者临床数据库中发现，IL20RB与肺癌临床患者骨转移的发生和预后不良密切相关。

IL20RB与临床患者肺癌骨转移的发生和不良预后有关。

随后，研究人员分别构建了IL-20 Rb稳定敲除和过表达的肺癌细胞系，并将这些肺癌细胞注射到小鼠体内。发现IL-20 Rb的过表达显著促进了肺癌的骨转移，但对肺癌向其他部位的转移没有影响。此外，研究人员还发现，IL20RB的过度表达显著上调了肺癌细胞的增殖。

接下来，研究人员进一步探索了IL20RB促进肺癌骨转移的机制。前期研究发现，肺癌细胞常诱导破骨细胞成熟，从而促进破骨细胞向骨转移[9]。令人惊讶的是，研究人员检测了骨转移瘤中的成熟破骨细胞，发现肺癌中的IL20RB并不影响破骨细胞的成熟。

IL20RB不影响破骨细胞的成熟。

那么，IL20RB通过什么机制促进肺癌骨转移呢？

研究人员推测破骨细胞与肺癌之间可能存在相互作用机制，因此在破骨细胞培养后用条件培养基(Oste-CM)培养肺癌细胞后，发现IL20RB过表达的肺癌细胞比对照组表现出更强的增殖能力。这些结果表明，肺癌细胞表面的IL20RB介导破骨细胞对肺癌细胞增殖的促进作用。

先前的研究表明，IL-19、IL-20和IL-24是IL-20Rb的主要配体[10]。研究人员发现，只有IL-19在破骨细胞中高度表达。有趣的是，肺癌骨转移临床样本的荧光染色显示，IL-20 Rb在大量肿瘤细胞中表达，而IL-19广泛存在于肿瘤微环境细胞中，这表明破骨细胞来源的IL-19可能是促进肺癌细胞生长的关键因素。

IL-20 Rb和IL-19在肺癌骨转移中的定位

为了证实这一猜想，研究人员用IL-19的中和抗体对Oste-CM进行预处理，去除其中的IL-19，发现这种处理明显抑制了肺癌肿瘤细胞的生长，并使

用IL-19重组蛋白却可以明显促进肺癌细胞系的生长。

研究人员用肺癌细胞的条件培养基（TC-CM）培养破骨细胞后发现，TC-CM也可以明显促进破骨细胞IL-19的分泌。进一步的机制探究表明，肺癌细胞可以通过分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）作用于破骨细胞，诱导其分泌IL-19，进而促进肿瘤细胞自身的增殖。

研究人员还在IL-19的敲除小鼠中发现，与野生型小鼠相比，IL-19敲除的小鼠中过表达IL20RB的肺癌细胞骨转移的发生没有增加。

此外，通过分离野生型和IL-19敲除小鼠的骨髓细胞并诱导为破骨细胞后，研究人员发现，IL-19敲除小鼠破骨细胞的条件培养基几乎无法诱导肺癌细胞的增殖和类器官的形成。以上结果表明，肺癌微环境中衍生的IL-19和肺癌细胞自身表达的IL20RB对肺癌骨转移的发生至关重要。

进一步的机制探索发现，破骨细胞所分泌的IL-19作用于肺癌细胞表面的IL20RB，激活JAK1-STAT3信号通路，进而促进了肿瘤细胞的增殖和转移。使用STAT3的抑制剂可以明显抑制IL20RB介导的肿瘤增殖，并减少骨转移的发生。

敲低SATA3抑制了IL20RB的促肺癌骨转移的作用

最后，研究人员发现，使用靶向IL20RB的中和抗体LTMA1G11可以破坏破骨细胞与肺癌细胞相互促进的 恶性循环 ，有效抑制肺癌骨转移的发生。

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总的来说，此项工作首次阐明了肺癌骨转移当中破骨细胞对肺癌细胞的直接调节作用，并证实靶向调控IL20RB可以明显抑制肺癌骨转移。这一发现为肺癌骨转移的治疗提供了全新的干扰靶点。

参考文献：

[1] Ghilardi JR, R hrich H, Lindsay TH, et al. Selective blockade of the capsaicin receptor TRPV1 attenuates bone cancer pain. J Neurosci. 2005;25(12):3126-3131. doi:10.1523/JNEUROSCI.3815-04.2005

[2] Mercadante S. Malignant bone pain: pathophysiology and treatment. Pain. 1997;69(1-2):1-18. doi:10.1016/s0304-3959(96)03267-8

[3] Sevcik MA, Ghilardi JR, Peters CM, et al. Anti-NGF therapy profoundly reduces bone cancer pain and the accompanying increase in markers of peripheral and central sensitization. Pain. 2005;115(1-2):128-141. doi:10.1016/j.pain.2005.02.022

[4] Yin JJ, Pollock CB, Kelly K. Mechanisms of cancer metastasis to the bone. Cell Res. 2005;15(1):57-62. doi:10.1038/sj.cr.7290266

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[7] Duivenvoorden WC, Hirte HW, Singh G. Transforming growth factor beta1 acts as an inducer of matrix metalloproteinase expression and activity in human bone-metastasizing cancer cells. Clin Exp Metastasis. 1999;17(1):27-34. doi:10.1023/a:1026404227624

[8] He Y, Luo W, Liu Y, et al. IL20RB mediates tumoral response to osteoclastic niches and promotes bone metastasis of lung cancer [published online ahead of print, 2022 Aug 25]. J Clin Invest. 2022;e157917. doi:10.1172/JCI157917

[9] Muscarella AM, Aguirre S, Hao X, Waldvogel SM, Zhang XH. Exploiting bone niches: progression of disseminated tumor cells to metastasis. J Clin Invest. 2021;131(6):e143764. doi:10.1172/JCI143764

[10] Parrish-Novak J, Xu W, Brender T, et al. Interleukins 19, 20, and 24 signal through two distinct receptor complexes. Differences in receptor-ligand interactions mediate unique biological functions. J Biol Chem. 2002;277(49):47517-47523. doi:10.1074/jbc.M205114200

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