当RNA甲基化遇到DNA甲基化:林东新/简媜团队首次揭示RNA甲基化可以调控DNA甲基化

来源：生物世界2022-10-20 1:22

人类基因表达的调控非常复杂和严格，但受多种因素影响。基因表达的紊乱会导致包括癌症在内的许多疾病。

人类基因表达的调控非常复杂和严格，但受多种因素影响。基因表达的紊乱会导致包括癌症在内的许多疾病。影响基因表达的最重要因素之一是表观遗传修饰，如DNA甲基化和组蛋白乙酰化。

DNA甲基化引起的基因表达变化在肿瘤的发生发展中起着重要作用。比如癌细胞基因组往往存在癌基因的低甲基化和抑癌基因的高甲基化，但DNA甲基化变化的机制目前还不完全清楚。除了DNA甲基化，基因转录RNA也可以被甲基化修饰。

目前已知最常见的RNA甲基化修饰是甲基腺嘌呤N6甲基化(m6A)。mRNA的M6A修饰会影响mRNA本身的稳定性和翻译成蛋白质的效率。最近的研究也表明，RNA-m6A修饰也可以对染色质重塑和组蛋白修饰产生不利影响。

近日，中山大学肿瘤防治中心林东新/简媜实验室与美国希望城国家医学中心贝克曼研究所陈建军教授共同发表了一篇题为《自然遗传学中RNA M6 A调控通过DNA去甲基化的转录和铬的可及性》的研究论文。

这项研究发现，转录过程中RNA的m6A修饰可以直接去甲基化邻近的DNA，从而增加染色质可及性和基因表达。该研究首次揭示了RNA甲基化可以调控DNA甲基化，对进一步理解基因表达的复杂调控机制具有重要意义。

本研究首先对体外培养的细胞进行了一系列生化、分子生物学和细胞遗传学实验，证实了RNA转录产生的m6A可以被m6A识别蛋白FXR1募集，使其邻近的DNA去甲基化(图1)。为了探讨RNAm6A调控DNA去甲基化的生物学功能以及这种调控机制的异常与疾病的关系，本研究以食管癌为研究对象。

结果表明，敲除METTL3、TET1或FXR1基因的表达都可以导致定位区域染色质可及性的改变，进而影响相应区域基因的转录。他们发现食管癌组织中RNAm6A的含量明显高于正常癌旁组织，但整体DNA甲基化水平下降。高RNAm6A引起的DNA去甲基化和高表达基因都富集在癌症相关通路中。敲除Metll3、TET1或FXR1可以抑制食管癌细胞的增殖、侵袭和迁移，FXR1的功能依赖于Metll3和TET1的存在，这进一步表明RNAm6A负调控DNA甲基化，在食管癌的发生发展中起重要作用。这些发现为进一步研究RNA修饰在癌症中的作用提供了新思路。

与此同时，《自然》杂志发表了一篇题为“当RNA甲基化遇到DNA甲基化”的综述文章，作者是生物医学科学研究所的研究员沈。他们认为，这项研究揭示了RNA-m6A和DNA-5mC之间的相互作用在调节染色质可及性和基因转录中的重要作用。该机制参与了食管鳞状细胞癌的发生发展，为进一步探索相关表观遗传调控领域提供了新的方向。

中山大学肿瘤防治中心博士候选人邓爽、特聘副研究员张嘉良、博士候选人苏家春、生物信息平台研究员左志祥是本文的第一作者。简媜研究员、林东信院士和陈建军教授是该研究论文的合著者。

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