NAR:清华大学尹航团队发现USP15激活cGAS信号通路的双重机制

来源：生物世界2022-10-24 1:36

泛素化酶USP15不仅能以泛素化的形式激活cGAS，还能通过相分离促进cGAS与DNA的结合。

它是自然生物抵御病原体入侵的第一道防线。当病毒和其他病原体入侵时，它们的核酸分子(DNA和RNA)是细胞中的危险信号，可以刺激人体启动自然免疫防御。环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)是德克萨斯大学西南医学中心的陈知建教授在2013年发现的。近年来，CGAS已成为自然免疫领域的研究热点。CGAS能够识别病原体的双链DNA分子，是启动针对病毒的天然免疫防御的重要哨兵之一。

除了抗病毒感染，cGAS介导的天然免疫信号通路在自身炎症等疾病的发生中也起着重要作用。cGAS的功能障碍或异常激活会引起免疫平衡的失衡，导致病毒感染或自身免疫性疾病。因此，探索cGAS的功能调控机制具有重要意义。

近日，清华大学药学院尹航研究组在《核酸研究》杂志上发表了一篇题为：USP 15通过去偶性和液体凝聚促进CGAS活化的研究论文。

本研究的新颖之处在于发现了泛素化酶USP15作为cGAS的相互作用蛋白，通过泛素化和相分离两种方式促进cGAS介导的天然免疫信号通路的激活，为研发针对cGAS的抗病毒药物提供了新思路。

本研究通过免疫沉淀和蛋白质质谱鉴定USP15为cGAS的相互作用蛋白，USP15能促进cGAS识别DNA并激活下游信号通路。USP15的表达受细胞质中双链DNA的调节。在USP15基因缺失的巨噬细胞中，DNA失去了激活天然免疫信号通路的能力，这表明USP15以正反馈的方式促进了DNA诱导的天然免疫信号通路的激活。

这种表型是由USP15通过两种分子机制实现的：首先，USP15可以通过水解cGAS的各种类型的泛素化修饰来增强cGAS的活性；其次，USP15可以促进cGAS与DNA形成的相分离结构，促进cGAS与DNA的结合。上述两种机制相互平行，共同促进cGAS的激活。

USP15介导的cGAS去泛素化修饰和增强相分离促进了DNA引起的天然免疫信号，揭示了天然免疫途径中一种新的微观调控机制。

一般来说，泛素化酶USP15不仅能以泛素化的形式激活cGAS，还能通过相分离促进cGAS与DNA的结合。在细胞中，USP15以这种正反馈的方式在cGAS的DNA激活过程中充当信号放大器，使天然免疫信号通路迅速激活，揭示了一种新的天然免疫信号精细调控机制。

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