JITC:苏大三附院团队 揭开肿瘤微环境中免疫抑制性T细胞增多之谜！

来源：奇点蛋糕2022-11-07 17336039

本研究揭示了TME Treg上的IL1R2在增强免疫抑制中的关键作用，发现Treg上的IL1R2可以通过阻断IL1信号增加CAF上MHC-II的表达，从而增强CAF和Treg之间的相互作用。

调节性T细胞(Treg)对于维持机体稳态和避免免疫损伤至关重要，但Treg也会阻碍机体的抗肿瘤免疫反应。

组织特异性自身抗原在将Treg募集到肿瘤中发挥重要作用，但在肿瘤微环境(TME)中调节Treg聚集的自身抗原的性质和来源仍不清楚。

研究表明，肿瘤相关成纤维细胞(CAF)可以募集Treg，抑制抗肿瘤免疫反应[1，2]。甚至一些CAF表达MHC-II，可以抑制CD4 T细胞介导的免疫反应[3]。然而，CAF呈递的抗原肽能否刺激和维持肿瘤浸润性Treg细胞尚不清楚。

近日，苏州大学第三附属医院蒋敬亭领导的研究团队在《肿瘤免疫治疗杂志》发表了该研究成果[4]。

他们发现，IL-1可以抑制MHC-II和抗原呈递相关基因在CAF中的表达，而TME的Treg高表达IL-1诱饵受体IL1R2，可以剥夺CAF的IL-1信号，促进CAF表达MHC-II，增强其呈递自身抗原的能力，进而增加肿瘤浸润Treg的数量。敲除Treg中的IL1R2可以减少肿瘤浸润Treg的数量，增加CD8 T细胞的浸润，促进抗肿瘤免疫反应。

这项研究表明，阻断IL1R2可能是一种有效的抗肿瘤免疫治疗策略。

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IL1是一种强有力的促炎细胞因子，其功能在体内受到严格限制。IL1R2是IL1的诱饵受体，能与IL1结合并抑制其与IL1功能性受体IL1R1的结合。一些研究发现，肿瘤浸润的Treg细胞高表达IL1R2[5]，但目前，其功能尚未完全了解。

为了探索IL1R2在抗肿瘤免疫中的作用，研究小组通过单细胞转录组测序和流式细胞术分析了IL1R2在肿瘤浸润性T细胞(t IL)中的表达，发现IL1R2主要在小鼠和人TIL的Treg细胞中表达。

IL1R2主要在肿瘤浸润性Treg细胞中表达。

为了探索IL1R2在Treg细胞中的功能，研究小组使用了Treg特异性IL1R2敲除小鼠(以下简称cKO小鼠)模型。

cKO小鼠和野生型(WT)小鼠接种结肠癌细胞系MC38后，两组小鼠的肿瘤生长率基本相同，但接受抗PD-1抗体或抗CTLA-4抗体后，cKO小鼠的肿瘤生长率明显低于WT小鼠。

这些数据表明，在敲除Treg细胞上的IL1R2后，小鼠对免疫检查点抑制剂治疗更加敏感。

敲除Treg上的IL1R2增强了免疫检查点抑制剂的功效。

那么，在Treg上淘汰IL1R2之后，TME发生了什么？

为了知道这个问题的答案，研究小组使用流式细胞仪检测了TIL中的细胞比例，发现敲除Treg细胞的IL1R2后，用免疫检查点抑制剂治疗的小鼠TME中的CD8 T细胞数量显著增加，而Treg的数量显著减少。这表明敲除Treg中的IL1R2后，小鼠的抗肿瘤免疫能力增强，这种增强可能与Treg数量减少有关。

这些数据表明，Treg上的IL1R2在维持TME Treg的数量中起重要作用。

在Treg上敲除IL1R2后，在用-PD1治疗的小鼠的TME中，CD8 T细胞增加，Treg减少。

由于IL1R2可以阻断IL1信号转导，研究小组想知道TME哪些细胞表达IL1的功能受体IL1R1。这些细胞最有可能受到Treg上表达的IL1R2的影响。

研究小组分析了MC38全肿瘤细胞。

细胞转录组测序数据，发现IL1R1主要表达在CAF以及少数血管内皮细胞（EC）上。这提示CAF可能是IL1R2在TME中的靶标。

进一步的分析发现，在WT小鼠TME中存在两类CAF 促炎性CAF（iCAF）和抗原递呈CAF（apCAF），而在cKO小鼠TME中，apCAF基本消失。比较WT小鼠和cKO小鼠TME中CAF的差异表达基因发现，cKO小鼠CAF中MHC-II以及抗原递呈相关基因显著下调，这与apCAF消失也是相符的。

这些数据表明，Treg上的IL1R2可以影响CAF的表型，尤其是影响其MHC-II类基因的表达；同时cKO小鼠TME中CAF上MHC-II基因下调也表明，CAF与CD4+T细胞的相互作用会减少。研究团队猜想，这些变化可能是由于Treg剥夺了TME局部IL1信号，而IL1信号可能会抑制CAF中MHC-II以及抗原递呈相关基因的表达。

为了验证上述猜想，研究团队进行了体外实验研究，他们发现IFN- 可以显著上调成纤维细胞的MHC-II与PD-L1表达水平，而当IFN- 与IL-1 同时刺激成纤维细胞时，MHC-II显著降低。这些数据表明，IL1信号可以直接抑制成纤维细胞上MHC-II的表达，与之前的猜想一致。

综合上述结果可知，Treg上的IL1R2可以抑制CAF上的IL1/IL1R1信号轴，从而避免CAF中MHC-II的表达被IL-1 抑制，从而增强CAF与CD4+T细胞（包括Treg）相互作用的能力，进而增加TME中Treg的数量。

Treg上的IL1R2限制CAF上的IL1/IL1R1信号，上调CAF中MHC-II表达

已有研究表明，在TME中CAF可以招募、诱导Treg细胞，诱导免疫抑制[6]。结合上述结果，研究团队想知道，CAF中MHC-II表达降低是否会影响TME中Treg的功能。

为了知道这个问题的答案，研究团队进行了单细胞转录组测序以及分析，发现在TME中的Treg可以分为preTreg（未活化的Treg）、eTreg（效应Treg）、iTreg（干扰素诱导的Treg）和HyprTreg（超强Treg）四群，而敲除Treg上的IL1R2后，肿瘤中Treg的分群并未发生明显的变化。

Treg细胞在外周组织中活化并开始发挥抑制功能时会进行增殖，由同一个Treg细胞（或拥有相同TCR的Treg）来源的后代Treg细胞被视为一个克隆，因此检测Treg细胞是否发生了克隆扩增，即可知道Treg是否被充分活化发挥免疫抑制功能。

通过单细胞TCR测序分析，研究团队发现敲除了Treg上的IL1R2后，Treg克隆扩增比例显著下降，并且一些免疫抑制基因的表达也明显下调。这代表着敲除IL1R2后，Treg的活化程度降低，免疫抑制功能下降。

敲除Treg上的IL1R2后Treg克隆扩增减少，免疫抑制能力减弱

研究团队也关注了TME中CD8+T细胞的变化，单细胞测序分析结果显示，在接受PD-1抑制剂治疗的小鼠中，cKO小鼠肿瘤中细胞毒CD8+T以及干细胞样CD8+T细胞的比例显著升高，而耗竭的CD8+T细胞明显减少。

这些结果表明，敲除Treg细胞上的IL1R2后，CD8+T细胞的功能显著增强。

敲除Treg细胞上的IL1R2可以增强CD8+T细胞的功能

总的来说，这项研究成果揭示了Treg上的IL1R2在TME中加强免疫抑制的关键作用，发现Treg上的IL1R2可以通过阻断IL1信号从而增加CAF上MHC-II的表达，进而增强CAF与Treg的相互作用，增加Treg的数量并增强Treg的抑制功能，加速肿瘤生长。

目前的临床数据表明，联合使用PD-1和CTLA-4抑制剂可以取得比单用PD-1抑制剂更好的疗效，这可能是由于联合治疗清除了Treg，但是这也可能会引起严重的副作用。这项研究成果表明，联合阻断IL1R2和PD-1可能是一种有效的抗肿瘤免疫治疗策略，不仅能够增强PD-1抑制剂的疗效，还有助于避免清除整体的Treg引起副作用。

此外，这项研究也有一些遗留问题等待后续研究解答。比如，这项研究发现敲除Treg上的IL1R2后，CAF上MHC-II以及抗原递呈相关基因的表达有显著变化，推测这可能是影响Treg数量的原因，但是并没有进一步的实验验证；此外，CAF递呈的抗原来源以及性质也并不清楚，这也是CAF与肿瘤浸润T细胞相互作用研究中的重要谜题。

参考文献：

1. Costa A, Kieffer Y, Scholer-Dahirel A, et al. Fibroblast heterogeneity and immunosuppressive environment in human breast cancer. Cancer Cell 2018;33:e410:463 79.

2.Hwang RF, Moore T, Arumugam T, et al. Cancer-associated stromal fibroblasts promote pancreatic tumor progression. Cancer Res 2008;68:918 26.

3. Elyada E, Bolisetty M, Laise P, et al. Cross-species single-cell analysis of pancreatic ductal adenocarcinoma reveals antigen-presenting cancerassociated fibroblasts. Cancer Discov 2019;9:1102 23.

4. Chen L, Huang H, Zheng X, et al. IL1R2 increases regulatory T cell population in the tumor microenvironment by enhancing MHC-II expression on cancer-associated fibroblasts. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2022;10:e004585. doi:10.1136/jitc-2022-004585

5. De Simone M, Arrigoni A, Rossetti G, et al. Transcriptional landscape of human tissue lymphocytes unveils uniqueness of tumor-infiltrating T regulatory cells. Immunity 2016;45:1135 47

6. Costa A, Kieffer Y, Scholer-Dahirel A, et al. Fibroblast heterogeneity and immunosuppressive environment in human breast cancer. Cancer Cell 2018;33:e410:463 79.

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