AD:中科大一附院申勇团队提出中国阿尔茨海默病血液诊断新标准

来源：奇点蛋糕2022-11-09 10336029

申勇团队基于A/T/N框架下的AD综合临床生物标志物纵向队列，系统评估了我国中老年AD人群的核心生物标志物，通过临床预测模型与机器学习相结合，筛选出多种生物标志物，建立了AD生物标志物诊断模型，极大地提高了AD生物标志物的诊断水平

阿尔茨海默病(AD)是中老年人最常见的神经退行性疾病，主要表现为进行性认知减退。没有有效的早期工具和特异性治疗方法广泛应用于临床。

随着人口老龄化进程的加快，AD已经成为危害人类健康的世界性问题。第七次人口普查数据显示，我国60岁及以上人口占18.70%，比2010年提高了5.44%，说明我国老龄化问题越来越严重[1]。最新研究显示，我国老年AD患者近千万，患病率高达3.9%[2]。可以预计，AD给个人、家庭和社会带来的疾病负担也会增加。

目前公认的AD的病理改变包括：-淀粉样蛋白聚集(A)，tau蛋白过度磷酸化(T)，神经退行性改变或神经元损伤(N)。基于这三种生物标志物，科学家提出了A/T/N诊断框架，为AD提供了新的思路。

基于A/T/N框架的临床研究已在多个国家有序开展，研究者制定出可用于临床诊断的临界值，并在多中心、大样本人群中进行验证[3]。值得一提的是，2018年1月，A/T/N框架被推荐为AD的诊断标准[3]，这是AD标志物组合指导临床早期干预规范化的重要突破。

此前有中国学者对中国AD的核心标志物进行了研究，促进了AD病理学的发展[4，5]。遗憾的是，国内很少开展基于A/T/N框架的综合研究，因此A/T/N模型能否反映我国大脑的病理变化尚不明确。由于A -PET扫描使用的设备比较先进，国内只能在少数三甲医院进行。迫切需要一种简单、经济、有效的AD早期无创诊断工具，以便早期干预，延缓甚至逆转疾病的发生发展。

近日，中国科技大学第一附属医院申勇领导的研究团队在著名期刊《阿尔茨海默氏痴呆》上发表了重要研究成果[6]。他们的研究结果证实，AD患者脑脊液和血浆p-tau水平升高，A 42/A 40下降。此外，CSF A 42/A 40、p-tau和血浆p-tau在区分AD与非AD性痴呆和健康老年对照方面具有较高的一致性。更重要的是，他们还发现，结合血浆p-tau、载脂蛋白E(APOE)基因型和MRI脑萎缩测量指标的机器学习模型可以预测PET的沉积。

以上结果表明，A/T/N框架可用于中国人群AD的临床诊断，申勇团队还建立了低成本、无创的AD优化诊断模型。值得一提的是，这也是国内首次利用临床队列系统构建基于A/T/N框架的中老年人AD诊断模型，填补了国内A/T/N框架研究的空白，为AD临床诊断提供了潜在的诊断替代模型。

报纸首页截图

接下来，我们来看看这个研究是如何进行的。

这项研究是基于中国老龄化和神经退行性疾病研究队列(CANDI)。研究人员从CANDI中选取了411名受试者，包括96名认知正常的受试者(CN，对照组)，94名轻度认知障碍(MCI)患者，107名早发性AD(EOAD)患者，66名晚发性AD(LOAD)患者和48名非AD痴呆(non-AD)患者

首先，不同诊断组之间的比较表明，AD组的p-tau和t-tau均高于对照组和非AD痴呆组，无论是脑脊液还是血浆。相反，AD组血浆和脑脊液中A 42水平显著降低，血浆A 40各组间无显著差异。豪夫

使用Spearmen相关分析，研究人员发现血浆和CSF A 42/A 40、t-tau和p-tau水平高度一致。根据脑脊液和血浆生物标志物的临界值，受试者被分为四个象限(A；a；t；T)，有趣的是，CSF p-tau和A 42/A 40在区分阳性个体和阴性个体上有88%的一致性(A T:51.5%；a T:36.5%)；脑脊液和血浆p-tau蛋白有81.4%的一致性。

此外，AD患者多位于A T象限，而非AD痴呆患者和健康对照者多位于A T象限。可以看出，血浆和脑脊液p-tau具有相似且更高的诊断能力。因此，血浆p-tau可作为AD的无创监测手段，并在一定程度上改善目前诊断工具的局限性，如有创性、可用性差、价格高等。

A 与Tau的相关性与一致性

接下来，研究人员使用MRI来确定大脑皮层的厚度以及海马和杏仁核的体积，结果发现AD组皮层厚度、海马和杏仁核的相对体积都明显小于对照组和MCI组。值得注意的是，AD组和非AD痴呆组的脑结构改变无明显差异。

申勇团队还开展了基于局部加权线性回归（LOWESS）模型的体液与影像标志物相关性分析，发现海马和杏仁核体积与AD早期体液p-tau浓度相关性较强，后期趋于平稳；与A 42/A 40比值的相关性分为两个前后相反的阶段，前期呈上升趋势，后期下降。综合不同分析结果，血浆p-tau蛋白可能是反映AD早期脑萎缩更为有效的生物标志物。

体液生物标志物与MRI脑萎缩测量指标之间的相关性

他们还运用二次模型观察到脑萎缩发生时CSF和血浆p-tau显著增加，并持续增加到AD病理发展阶段。值得注意的是，在脑萎缩进展过程中，CSF和血浆p-tau的斜率无明显差异。

然而，在杏仁核和海马萎缩进展中，CSF比血浆A 42/A 40的斜率更大，这表明血浆A 42/A 40与CSF A 42/A 40相比，与脑萎缩指标无较强的相关性。因此，血浆p-tau是识别和监测大脑皮层萎缩的可靠血液生物标志物，可作为MRI检查禁忌症患者的潜在替代工具。

脑萎缩连续变化时AD体液生物标志物的变化轨迹

接下来，申勇团队使用单因素接受者操作特性曲线（ROC）模型，对每种血浆生物标志物的诊断能力进行分析。

结果显示，血浆p-tau和p-tau/t-tau比值在区分AD与非AD痴呆、预测脑内A 沉积等方面表现突出（曲线下面积[AUC]=0.847和0.853）。此外，血浆p-tau在区分CSF A （AUC= 0.856）和A PET（AUC=0.849）状态方面具有较强的预测能力。

最后，申勇团队将血浆与影像标志物结合，评估多因子标志物是否可以进一步提高预测脑内A 的准确性。

他们设计了基于A 沉积的机器学习模型，筛选出赤池信息量准则（AIC）最低的模型，逐步去除所有血浆生物标志物和MRI指标，以评估其对模型的贡献。

他们发现最佳模型包括血浆p-tau、A 42/A 40、皮层厚度（颞中回、颞下回）和脑体积测量（海马和杏仁核），ROC曲线准确度为0.864。在前述模型的基础上，他们又构建了加入APOE ε4携带状态的模型，结果显示仅使用APOE ε4携带状态和血浆p-tau的模型与前述模型相似的准确度（AUC=0.877）。

纳入了血浆p-tau、APOE ε4和皮层厚度（扣带回峡部和颞中回）的机器学习模型准确性显著提高（AUC=0.909），与最佳模型（血浆p-tau、A 42/A 40、皮层厚度、脑体积测量和APOE ε4携带状态）的准确性相似（AUC=0.914）。

因此，血浆p-tau、APOE ε4携带状态和大脑皮层厚度的联合对A -PET阳性患者的诊断效度最佳，为疾病临床诊断提供了一种潜在的诊断替代模型。

逐步回归模型变量的选择与ROC最大曲线下面积的模型确定

总的来说，申勇团队基于A/T/N框架的综合性AD临床生物标志物纵向队列，系统性评估中国中老年AD人群的核心生物标志物水平，通过临床预测模型与机器学习结合的方式筛选出多种标志物，建立了AD生物标志物诊断模型，大大提高了AD诊断能力，为实现AD早期诊治、精准治疗提供了有力的支持。

该诊断模型的建立，也为全球多中心队列协同研究、AD生物标志物在不同人群间的异同性奠定了基础。然而，本研究样本量不足，仍需纳入更多的患者，特别是非AD痴呆患者，来提高AD与其他痴呆病理学变化的鉴别能力。此外，新兴的A/T/(X)/N模式加入了更多公认的AD诊断性标志物，未来研究可引入与突触丢失、胶质激活或脑损伤相关的生物标志物，多方面反映AD的神经病理和认知损伤过程。

参考文献

1.任汝静,殷鹏,王志会,齐金蕾,汤然,王金涛... 王刚.(2021).中国阿尔茨海默病报告2021. 诊断学理论与实践(04),317-337. doi:10.16150/j.1671-2870.2021.04.001.

2.Jia L, Du Y, Chu L, et al. Prevalence, risk factors, and management of dementia and mild cognitive impairment in adults aged 60 years or older in China: a cross-sectional study. Lancet Public Health. 2020;5(12):e661-e671. doi:10.1016/S2468-2667(20)30185-7

3.Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer s disease. Alzheimers Dement. 2018;14(4):535-562. doi:10.1016/j.jalz.2018.02.018

4.Wu X, Xiao Z, Yi J, et al. Development of a Plasma Biomarker Diagnostic Model Incorporating Ultrasensitive Digital Immunoassay as a Screening Strategy for Alzheimer Disease in a Chinese Population. Clin Chem. 2021;67(12):1628-1639. Doi:10.1093/clinchem/hvab192

5.Mao C, Sha L, Li J, et al. Relationship Between General Cognition, Visual Assessed Cortical Atrophy, and Cerebrospinal Fluid Biomarkers in Alzheimer s Disease: A Cross-Sectional Study from a Chinese PUMCH Cohort.J Alzheimers Dis. 2021;82(1):205-214. doi:10.3233/JAD-210344

6.Gao F, Lv X, Dai L, et al. A combination model of AD biomarkers revealed by machine learning precisely predicts Alzheimer s dementia: China Aging and Neurodegenerative Initiative (CANDI) study [published online ahead of print, 2022 Jun 6]. Alzheimers Dement. 2022;10.1002/alz.12700. doi:10.1002/alz.12700

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