科学子课题:Greeny/林毅团队揭示青春期启动的发育规划机制

来源：生物世界2022-11-22 1:11

本研究基于人类遗传学的研究，揭示了Tbx3顺序调控下丘脑KNDy神经元命运进而诱导青春期启动的过程，为青春期启动的发育编程机制提供了新的视角。

下丘脑是中枢神经系统中最复杂的脑区之一，其神经元高度多样化。它通过调节植物神经、内分泌和本能行为来控制哺乳动物的体内平衡。下丘脑不仅控制个体的进食、饮水、体温、睡眠、渗透压、昼夜节律等功能以保证个体的生存，还控制青春期启动和有性生殖能力以保证种群繁衍。尽管我们对下丘脑如何调节食物摄入、睡眠和体温有了深入的了解，但我们仍然不知道它参与调节青春期启动的机制。这个问题也被《科学》列为125个最前沿的科学问题之一。

中国科学院遗传与发育生物学研究所的Greeny团队和清华大学生命科学学院的林毅团队在《科学进展》杂志上在线发表了一篇题为：tbx 3的分级部署决定了下丘脑ndy神经元的身份以控制公共发病的研究论文。

该研究不仅从发育规划的角度揭示了哺乳动物青春期的启动机制，而且提出了转录因子调控神经元谱系发生的新范式，对后续理论研究具有重要的参考意义。

过去的遗传学研究表明，转录因子TBX3的突变会导致尺骨-乳房综合征(UMS)，其特征是乳房发育缺陷以及手和前臂的骨骼发育异常。然而，最值得注意的是，UMS患者的青春期出现严重延迟。

在Greeny团队的工作中，研究人员发现Tbx3定义了下丘脑的一个亚谱系，作为命运决定因素，它依次调节建立和维持神经元命运的过程。

在动物水平上，Tbx3的基因缺陷将导致小鼠青春期启动明显延迟，雌性小鼠发情周期完全紊乱，卵巢正常排卵失败，最终导致不育。在细胞水平，Tbx3在建立和维持下丘脑KNDy神经元(调节青春期启动的关键神经元)的命运中起着重要作用；在分子水平上，两个研究小组发现Tbx3通过相分离调节基因转录，从而诱导神经肽的表达。值得注意的是，许多导致人类UMS的TBX3突变体不能有效相分离，同时明显失去了调节神经肽表达的能力，导致患者青春期推迟。

在下丘脑谱系建立和神经发生的理论研究中，通过比较基于谱系追踪和基因操作的两个单细胞转录组数据库，研究人员发现命运决定因素不仅可以以经典的谱系依赖方式调节神经元的命运，还可以以两种谱系非依赖方式调节神经元的命运，研究人员将这两种方式命名为谱系内保留(IL)和谱系间相互作用(ILI)，这两种方式还可能伴随着谱系非依赖补偿(LIC)，它们共同决定疾病发生过程中大脑中神经元的命运。

图：研究概况。a .依赖于谱系和不依赖于谱系的命运决定机制(ILR，谱系内保留；LIC，血统独立补偿；ILI，系谱间相互作用)，b .本研究在分子水平、细胞水平、动物水平(TF，转录因子；UMS，尺骨乳房综合征)

在评审过程中，评审人员一致认为，这项研究非常有趣和深入，包含了新的数据资源和科学概念，以非常高的质量和标准完成，很可能在下丘脑发育领域具有重要意义。

综上所述，本研究基于人类遗传学的研究，揭示了Tbx3顺序调控下丘脑KNDy神经元命运进而诱导青春期启动的过程，为青春期启动的发育编程机制提供了新的视角。下丘脑命运调节因子是决定神经元命运发生发展的重要调控元件，其背后复杂的多重调控网络仍值得探索。

中国科学院遗传与发育生物学研究所研究员格林尼(Greeny)和清华大学助理教授林毅(Lin Yi)是论文的共同作者，博士生(Greeny集团)、(Lin Yi集团)和(Greeny集团)是论文的共同第一作者。本研究得到了国家重点科技攻关项目的资助。d计划、中科院开创者、百人计划等重大项目，以及西湖大学裴端卿教授、中科院遗传发育研究所蒋丹华研究员、杭华大生命科学研究院刘院长的支持。

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