细胞发现:焦建伟团队揭示人类特异性基因促进大脑皮层折叠的新机制

来源：生物世界2022-11-25 17:01

该研究不仅揭示了SERPINA3在神经干细胞增殖和丰富中的重要作用，还阐明了大脑皮层扩张和折叠的新分子机制。

在人类进化过程中，新大脑皮层的扩张与智力和认知功能的提高密切相关。这种扩张的一个关键方面是大脑皮质沟的形成，这使得扩张的皮质表面积能够适应有限的颅骨空间。这些进化特征主要依赖于多种神经和祖细胞亚型产生的大量皮质神经元及其神经源性分裂。

近年来，许多研究表明外放射状胶质细胞(oRG)与大脑皮质沟的形成有着重要的关系。第一，作为人脑中大量的神经前体细胞，oRG增加了神经前体细胞的种类和数量；第二，oRG为神经元提供了更多的放射状迁移路径，从而促进了皮层的扩张和脑沟的形成。然而，对大脑皮层折叠的分子和细胞机制知之甚少。

最近，中国科学院动物研究所焦建伟研究组发表了一篇研究论文，题为：人丝氨酸蛋白酶抑制剂3导致小鼠大脑皮质新折叠，提高认知能力。

这项研究发现，人类基因SERPINA3促进了小鼠皮层的扩张和折叠，增加了上层神经元的数量，显著提高了小鼠的认知能力。

研究小组首先构建了条件基因敲入小鼠(cKI)，并在神经系统中过量表达SERPINA3。发现SERPINA3可以促进神经发育过程中小鼠大脑中神经干细胞的增殖和外放射状胶质细胞(oRG)的产生。出生后，cKI小鼠表现出大脑皮质表面积变大，皮质变厚，沟状结构形成的现象。

新生小鼠大脑皮层单细胞测序分析进一步证明SERPINA3过表达增加了上层神经元的输出。与野生型cKI小鼠相比，成年CKI小鼠在行为实验中表现出更强的学习记忆能力。

转录组测序也表明SERPINA3通过与下游靶基因Glo1的启动子结合来调节其表达。Glo1是调节丙酮醛代谢的关键因子，其上调加速丙酮醛的代谢，从而促进神经前体细胞的增殖和大脑皮层的扩张折叠。

SERPINA3在大脑皮层扩张和折叠中的作用模式图

综上所述，本研究不仅揭示了SERPINA3在神经干细胞增殖和丰度中的重要作用，而且阐明了大脑皮层扩张和折叠的一种新的分子机制。

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