Redox Biology: 糖尿病内皮细胞的糖酵解依赖DNA修复缺陷为糖尿病血管并发症提供新的治疗靶点

Redox Biology: 糖尿病内皮细胞的糖酵解依赖DNA修复缺陷为糖尿病血管并发症提供新的治疗靶点

来源：100医药网原创 2023-01-30 16:37

糖尿病心血管疾病和微血管并发症，如糖尿病视网膜病变(DR)，是糖尿病患者发病和死亡的主要原因，糖尿病血管并发症的患病率正在迅速增加。

心疾病和微血管并发症，如糖尿病视网膜病变(DR)，是糖尿病患者发病和死亡的主要原因，糖尿病血管并发症的患病率正在迅速增加。糖尿病血管并发症的一个关键事件是血管通透性增加，内皮细胞(ECs)丢失。

这种统一的机制引起了人们对氧化应激诱导的DNA损伤在糖尿病内皮细胞病理中的作用的关注：活性氧物种(ROS)的增加导致DNA损伤和DNA修复酶多(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的过度激活，PARP通过消耗细胞内的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)池来用多ADP-核糖修饰甘油醛-3磷酸脱氢酶(GAPDH)，并损害糖酵解。

氧化应激诱导的DNA损伤的积累是糖尿病血管并发症中内皮细胞丢失的重要致病因素，但目前尚不清楚糖代谢异常是否导致DNA修复缺陷，以及高血糖诱导的内皮氧化应激损伤。

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近日，来自上海交通大学医学院的研究者们在Redox Biology杂志上发表了题为 Enhancement of glycolysis-dependent DNA repair regulated by FOXO1 knockdown via PFKFB3 attenuates hyperglycemia-induced endothelial oxidative stress injury 的文章，该研究表明，糖尿病内皮细胞存在糖酵解依赖的DNA修复缺陷，并参与了高血糖诱导的血管功能障碍，这可能为糖尿病血管并发症提供新的治疗靶点。

氧化应激诱导的DNA损伤的积累是糖尿病血管并发症中内皮细胞丢失的重要致病因素，但目前尚不清楚糖代谢异常是否导致DNA修复缺陷，以及高血糖诱导的内皮氧化应激损伤。在本研究中，研究者证明了Foxo1基因敲除减轻了糖尿病相关的视网膜DNA损伤和血管功能障碍。

在机制上，FOXO1基因敲除通过促进氧化应激损伤的MRN(Mre11-Rad50-NBS1 Complex)-ATM通路介导的DNA修复，避免了高糖环境下内皮细胞持续的DNA损伤和细胞衰老。此外，FOXO1基因敲除通过恢复高糖下的糖酵解能力而介导了强大的DNA修复。

在这个过程中，关键的糖酵解酶PFKFB3被激活，除了对糖酵解的促进作用外，还直接参与了DNA修复。在基因毒性应激下，PFKFB3通过与MRN-ATM途径相互作用，重新定位到氧化应激诱导的DNA损伤部位，促进DNA修复。

Foxo1基因敲除可通过激活PFKFB3促进MRN-ATM途径介导的DNA修复

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总而言之，本研究提出，高血糖下的代谢重编程不仅通过诱导氧化应激而且通过损害依赖糖酵解的DNA修复来损害基因组的稳定性。在这种情况下，抑制FOXO1和补充PFKFB3可能是糖尿病血管并发症的新的保护方法，因为它们可能促进糖尿病内皮细胞的DNA氧化损伤修复。代谢重新编程和缺陷DNA修复的相互作用应该会激励未来治疗糖尿病血管并发症的发展。（ 100yiyao.com）

参考文献

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