解开淀粉样蛋白与Tau之间的联系,为新药开发提供依据 |
来源:100医药网原创 2023-07-14 16:01
美国的阿尔茨海默氏症患者首次有了一种治疗方法,这种方法显示有能力改变一些患者的病情。但专家们将卫材和百健公司开发的Leqembi称为 "小胜",是抗击阿尔茨海默病的 "第一步"。下一步可能在于理清淀粉 美国的阿尔茨海默氏症患者首次有了一种治疗方法,这种方法显示有能力改变一些患者的病情。但专家们将卫材和百健公司开发的Leqembi称为 "小胜",是抗击的 "第一步"。下一步可能在于理清淀粉样蛋白和tau蛋白之间的相关性,并确定其对药物开发的意义。 目前占主导地位的理论认为,阿尔茨海默氏症是由两种蛋白质--淀粉样 蛋白和tau蛋白在大脑中的积累引起的。抗淀粉样蛋白假说在2021年6月得到了监管部门的验证,当时批准了Aduhelm(aducanemab),其临床数据显示,该药减少淀粉样蛋白- 斑块的作用有可能预测临床疗效。上周,Leqembi(lecanemab)获得传统批准,这是对Leqembi更坚实的认可。 Leqembi和Aduhelm--以及礼来公司的donanemab--预计该公司不久将提交监管部门批准--都是抗淀粉样蛋白抗体。所有这些疗法都对tau有次要作用,Voyager Therapeutics公司前Biogen高管、现任首席执行官Al Sandrock告诉BioSpace。"这表明tau是淀粉样蛋白的下游,[并且]也符合淀粉样蛋白在大脑中引发tau病理学扩散的假设"。 "我认为淀粉样蛋白是导火索,而tau是子弹,"Sandrock继续说。"淀粉样蛋白的增加会导致tau的扩散,而tau的扩散会导致神经退行性变。 哈佛大学医学院神经病学教授、希伯来老年生活公司Wolk记忆健康中心医疗主任Alvaro Pascual-Leone对此进行了阐述,他说淀粉样蛋白--以及它引起的炎症级联--似乎是tau过程的驱动力。他说这是一种 "仍有待完全理清的复杂关系"。淀粉样蛋白与tau的联系
Sandrock指出,一项对1200名具有PSEN1-E280A突变的早发常染色体显性阿尔茨海默氏症患者的研究支持了tau而非淀粉样蛋白导致认知能力下降的假设。这种突变的患者通常在40多岁时开始出现疾病症状。这篇发表在2023年5月《自然-医学》(Nature Medicine)上的论文讨论了一名男子的病例,尽管他体内的淀粉样蛋白斑块水平很高,但他直到67岁才出现症状。该患者被发现携带一个RELN-COLBOS拷贝,这是一种功能增益变体,在小鼠模型中可防止tau缠结的形成,而且他携带的tau缠结相对较少。
同月,礼来公司公布了多那尼单抗III期TRAILBLAZER-ALZ 2研究的结果,该研究根据正电子发射断层扫描(PET)成像量化的脑部tau水平对参与者进行了分层。该试验的数据发现,礼来的药物在主要分析人群(包括tau水平中等的人群)中比在tau水平高和中等的联合人群中更有效。在中度tau水平患者中,donanemab可使阿尔茨海默病综合评分量表(iADRS)的下降速度减缓35%,而在综合组中仅减缓22%。 "Pascual-Leone说:"据推测,这意味着那些病情较重的患者不太可能从中获益。"火车已经离站"。 约翰霍普金斯大学医学院教授、阿尔茨海默病研究员Constantine (Kostas) Lyketsos说,TRAILBLAZER-ALZ 3的进一步数据对于确定基线tau对治疗结果的影响至关重要。 "他告诉BioSpace。他告诉BioSpace:"如果我们得到的初步提示是正确的,那么有些人体内有相当多的淀粉样蛋白,但只有一定量的tau能从多那单抗中获益。这是我们需要了解的一个亚群。 医药网新闻- 相关报道
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